非小細(xì)胞肺癌中Survivin基因的表達(dá)與臨床意義.pdf

1、目的：肺癌為當(dāng)今世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，且呈上升趨勢(shì)。盡管采用手術(shù)、化療和放療等綜合治療措施，肺癌患者的生存率也不理想，總體5年生存率仍低于14％[1]。故醫(yī)學(xué)界希望能找到一種新的診斷指標(biāo)和治療方法，能更有效的提高肺癌的早期診斷率以及肺癌的有效治療，來延長(zhǎng)患者的生存期。癌基因的激活或抑癌基因的失活導(dǎo)致細(xì)胞增殖異常和凋亡障礙是肺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，也是癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的重要機(jī)制之一。細(xì)胞凋亡是一種基因控制的程序性死亡的過程，于細(xì)胞

2、的分化、生長(zhǎng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有密切關(guān)系，也是影響腫瘤發(fā)生的重要因素。細(xì)胞凋亡異常會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的異常增殖和無序生長(zhǎng)。因此對(duì)凋亡因子在腫瘤中的作用進(jìn)行相關(guān)研究，不僅有利于腫瘤防護(hù)的研究，而且有助于對(duì)細(xì)胞凋亡失衡引起的腫瘤采用更有效的治療?；虻漠惓Ｏ扔谛螒B(tài)學(xué)改變，因此篩選發(fā)生率高、特異性強(qiáng)的異?；蚣搬槍?duì)異?；虻陌邢蛑委煵呗杂型蔀榉伟┰\斷和有效治療的新方法。凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein IAP)是

3、發(fā)現(xiàn)Bcl-2家族后另一大類凋亡調(diào)控蛋白家族，是抑制細(xì)胞凋亡的重要成分，其家族凋亡抑制作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于Bcl-2家族。而Survivin基因是1997年由耶魯大學(xué)Ambrosini[2]等發(fā)現(xiàn)的分子量最小的IAP家族成員，具有最強(qiáng)的凋亡抑制作用。Survivin基因定位于人類染色體17q25，靠近端粒，全長(zhǎng)14.7kb，是包括4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子的胞質(zhì)蛋白。Survivin基因具有促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡的雙重功能，在組織分布上也有其特

4、異性，僅表達(dá)于腫瘤組織，而不在正常終末組織中表達(dá)。體外實(shí)驗(yàn)表明，Survivin主要通過抑制Fas/caspase-8和Bax、細(xì)胞色素C誘導(dǎo)caspase-9的活化，兩條途徑最終都通過與細(xì)胞內(nèi)微管的聚合和解聚，抑制效應(yīng)蛋白caspase-3、caspase-7，從而抑制細(xì)胞凋亡。Survivin也可通過P21間接抑制caspase，其機(jī)制是Survivin與細(xì)胞周期調(diào)控因子CDK4形成Survivin-CDK4復(fù)合體，使得P21從CD

5、K4的復(fù)合體中釋放出來，P21進(jìn)一步與線粒體caspase-3結(jié)合，抑制其活性，阻止細(xì)胞凋亡。同時(shí)Survivin基因也參與機(jī)體的血管的形成。血管形成素-1(Ang-1)是胚胎的血管形成中維持血管穩(wěn)定和管腔形成的關(guān)鍵因子，Ang-1的作用依賴于Survivin的表達(dá)上調(diào)[3]。有文獻(xiàn)證實(shí)，Survivin基因在腫瘤的耐藥的形成中也發(fā)揮著重要作用。由于Survivin在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的獨(dú)特作用，使其有望成為腫瘤診斷的一個(gè)新指標(biāo)，治療的一個(gè)

6、新靶點(diǎn)。 本實(shí)驗(yàn)擬通過免疫組織化學(xué)染色的方法，觀察Survivin基因在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)情況，以及Survivin基因的表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌的組織類型、分期、分化程度和淋巴轉(zhuǎn)移的內(nèi)在聯(lián)系，為臨床上非小細(xì)胞肺癌的診斷和有效治療提供理論依據(jù)。 方法：應(yīng)用鏈霉素抗生物素蛋白-生物素免疫染色(S-P法)檢測(cè)。收集瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胸心外科2006年1月-12月間50例手術(shù)后非小細(xì)胞肺癌標(biāo)本、30例非腫瘤肺部疾病標(biāo)本和30例癌旁

7、正常組織標(biāo)本(均經(jīng)病理證實(shí))。檢測(cè)上述標(biāo)本中Survivin基因的表達(dá)。 結(jié)果：Survivin基因在非小細(xì)胞肺癌中呈過度表達(dá)(75％)；而在肺部非腫瘤疾病和癌旁正常組織中低表達(dá)(0.07％和0.03％)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。Survivin基因表達(dá)與年齡、性別和腫瘤組織類型無關(guān)(P>0.05)，與非小細(xì)胞肺癌組織分化程度、分期和淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05)。其中Survivin基因在高分化非小細(xì)胞肺癌組織中陽性率

8、為50％(5/10)，中分化組織中為64％(16/25)，低分化組織中為93.3％(14/15)。在Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌組織中陽性率為50％(8/16)，Ⅱ期陽性率為71.43％(15/21)，Ⅲ期為92.3％(12/13)。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組Survivin陽性率為86.36％(19/22)，而無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組陽性率為57.14％(16/28)。 結(jié)論： 1．Survivin在非小細(xì)胞肺癌中高度表達(dá)，在非腫瘤性肺部疾病和癌旁正常