睡眠呼吸暫停綜合征和慢性腎臟病患者尿液水通道蛋白-2的改變.pdf

1、目的：慢性腎臟病(CKD)是繼發(fā)性高血壓最常見的病因，且隨著腎功能的下降，高血壓和左室肥厚(LVH)的發(fā)生率明顯增加。睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)在高血壓和慢性心力衰竭(CHF)患者中的發(fā)生率遠遠高于一般人群。近年SAS(包括阻塞性睡眠呼吸暫停和中樞性睡眠呼吸暫停)，被認為是繼發(fā)性高血壓的常見病因之一。而高血壓是引起CHF的重要病因。水通道蛋白-2(AQP2)位于腎臟集合管主細胞胞漿內和管腔側膜上，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最具病理生理意義的水通

2、道蛋白，對維持機體水平衡和調節(jié)體液容量至關重要。AQP2在機體內主要受抗利尿激素(AVP)調節(jié)，正常大鼠約3％-4％的腎內總AQP2蛋白可經尿液排出，尿AQP2是反映AVP作用的內在生物學指標。已有研究發(fā)現(xiàn)高血壓和CHF動物模型腎臟AQP2表達增加，且CHF動物模型和CHF患者尿AQP2排出也增加；而慢性腎衰(CRF)動物模型腎臟AQP2表達下降，但尿液AQP2的排出情況并不清楚。本實驗旨在了解CKD患者尿AQP2排出的情況及臨床意義；

3、SAS在高血壓、CHF患者中的發(fā)病情況，以及對心血管的影響和尿AQP2排出的改變。 方法：實驗一，建立間接酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)法檢測人尿液AQP2，檢測對照組(n=100)尿液AQP2的濃度。實驗二，間接ELISA檢測CKD、原發(fā)性高血壓、糖尿病等不同疾病患者尿AQP2的排出情況，以及合并左室肥厚(LVH)時對尿AQP2排出的影響。實驗三，Embletta睡眠Holter篩查SAS在高血壓和CHF住院患者中的發(fā)病情況，

4、分析SAS對心血管危險因素(包括心室重構、血尿酸)的影響和尿液AQP2排出的改變。 采用SPSS10.0軟件分析，P≤0.05認為有顯著性差異。3組以上的組間比較采用單因素方差分析(One-wayANOVA)，各組之間的兩兩比較采用LSD法；兩組間均數(shù)的比較采用獨立樣本t檢驗；兩組間率的比較采用x2檢驗；相關性分析采用Pearson相關分析；危險因素的分析采用二分類Logistic回歸分析和多重線性回歸。 結果：

5、 一、成功建立了間接ELISA法檢測人尿液AQP2，方法靈敏度在56.2～112.5fmol/ml之間。檢測對照組尿AQP2/Cr濃度為126.3±54.7fmol/umol，與文獻報道的正常人尿AQP2/Cr濃度無顯著差異。對照組24h-尿AQP2排出量為1277.8±289.8pmol。 二、CRF組患者尿AQP2/Cr濃度明顯高于對照組、慢性腎炎組、腎病綜合征組患者，而24h-尿AQP2排出量無明顯差異；在CKD患者中，尿

6、滲透壓與尿AQP2/Cr濃度、24h-尿AQP2排出量均呈顯著負相關(R分別為-0.370和-0.575，P值分別為＜0.001和0.001)。 三、腎移植后腎功能正常的患者尿AQP2/Cr濃度和24h-尿AQP2排出量明顯高于腎移植后腎功能不正常的患者；腎移植術后有排斥反應的患者尿AQP2/Cr濃度、24h-尿AQP2排出量均低于無排斥反應的患者；腎移植術后1個月以內尿AQP2/Cr濃度、24h-尿AQP2排出量較高；腎移植術

7、后患者的24h-尿AQP2排出量與血肌酐水平呈負相關，而尿AQP2/Cr濃度及24h-尿AQP2排出量與腎小球濾過率(GFR)水平呈正相關(R分別為0.464、0.462，P分別為0.011、0.012)；。 四、合并LVH的CKD患者尿AQP2/Cr濃度亦高于無LVH者(187.1±197.0vs103.2±79.4fmol/umol，P=0.038)。CKD患者的尿AQP2/Cr與左室舒張末內徑(LVIDd)呈正相關(r=0

8、.331，P=0.019)。 五、合并LVH的高血壓患者與對照組比較，尿AQP2/Cr濃度明顯增高(212.6±250.5vs126.3±54.7，P=0.001)。 六、EMBLETTA篩查109例住院的原發(fā)性高血壓患者中83例合并SAS，患病率76.1％，其中阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)51.4％，中樞性睡眠呼吸暫停(CSA)14.7％，混合性睡眠呼吸暫停(MSA)10.1％。74例住院的CHF患者中46例合并SAS

9、，患病率62.16％，其中OSA31.1％，CSA17.6％，MSA13.5％。 七、CHF患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)與左室射血分數(shù)(LVEF)呈負相關(r=-0.366，P=0.004)；高血壓患者的AHI與左室重量(LVMW)正相關(r=0.271，P=0.013)；心衰患者中隨著SAS程度的加重，LVIDd和LVMW均明顯增加；合并CSA的CHF患者與無SAS的CHF患者相比，LVEF(％)明顯降低(43.17±1

10、9.54vs54.52±13.43，P=0.049)，LVMW明顯增加(313.17±112.75gvs208.58±64.19g，P=0.011)；合并OSA和CSA的CHF患者LVIDd明顯大于無SAS的CHF患者(55.49±10.48mm，58.25±13.54mmvs46.67±7.29mm，P值分別為0.012和0.004)。 八，合并SAS的高血壓和CHF患者中，隨著紐約心功能分級的增加，尿AQP2濃度明顯增加(P

11、=0.009)；但心功能Ⅰ級的高血壓患者中，合并SAS的患者與不合并SAS的患者比較，尿AQP2濃度無顯著差異；心功能Ⅲ級的CHF患者，合并SAS與無SAS者比較，尿AQP2濃度也無顯著差異。 九，高血壓患者的血尿酸水平與AHI呈正相關(r=0.311，P=0.001)；Logistic回歸分析示原發(fā)性高血壓和CHF患者高尿酸血癥的危險因素有血肌酐、男性、睡眠時平均血氧降低；多重線性回歸分析示，高血壓和CHF患者血尿酸的主要影響

12、因素有血肌酐、血清高密度膽固醇(HDL)、睡眠時低于90％的血氧所占時間比。合并左室肥厚的高血壓患者血尿酸明顯高于無左室肥厚的患者及對照組(386.0±115.4，292.3±100.1vs288.4±96.4umol/L，P值均＜0.001)。 結論： 一、成功建立間接ELISA法檢測人尿液AQP2，方法靈敏度在56.2～112.5fmol/ml之間，檢測對照組尿AQP2/Cr濃度為126.3±54.7fmol/umo

13、l，與文獻報道值近似，方法靈敏、可靠。 二、在CKD患者中，尿滲透壓與尿AQP2/Cr濃度、24h-尿AQP2總量均呈顯著負相關。而CRF患者單次尿AQP2排出濃度是增加的，但24h排出量并無增加，其機制可能與CRF尿毒癥期少尿、腎小管功能喪失有關，提示是否尿毒癥患者24h-尿AQP2排出量可以更好反映尿AQP2的排出情況及其腎臟AQP2表達情況值得今后深入研究。 三、腎移植術后腎功能正常的患者和沒有明顯排斥反應的患者尿

14、AQP2排出明顯增多，24h-尿AQP2排出量與血肌酐水平呈負相關，而尿AQP2/Cr濃度及24h-尿AQP2排出量與GFR水平呈正相關；提示尿AQP2的排出可以在一定程度上反應移植腎的成活情況和移植腎腎功能恢復情況。今后應擴大病人樣本量并進行隨訪研究。 四、CKD患者合并左室肥厚時，尿AQP2/Cr濃度增加明顯，尿AQP2/Cr與LVIDd呈正相關，提示CKD患者的尿AQP2/Cr濃度可能與其左室重構的程度相關，其中的機制還需