谷氨酰胺酶抑制劑-968對細胞周期的影響及其與厄洛替尼的聯(lián)合用藥.pdf

1、乳腺癌是常見的惡性腫瘤,在我國,其發(fā)生率和死亡率都極高,嚴重威脅著人們的生活健康。雖然隨著 CT,MRI等現(xiàn)代化檢測技術的不斷發(fā)展,我們已經能對大部分腫瘤做出早期診斷,但還有相當一部分患者就診時已處于晚期,失去了手術切除腫瘤的機會。因此,化學治療在腫瘤的綜合治療中占據(jù)著極其重要的地位。此外,無論是將其作為主要治療手段(如:白血病,淋巴瘤),還是作為手術和放療的輔助治療,都對延長腫瘤患者的生存期和提高腫瘤患者的生活質量有著極大的幫助。特別

2、是新輔助化療的實施,使得原本失去手術機會的患者重新手術成為可能。因此,癌癥的化學治療一直是研究熱點,特別是一些療效確切,毒副作用小的新型化療藥物。
　　要研制出這些新型化療藥,我們需要從全新的角度出發(fā)來尋找可能的治療靶點,而以腫瘤的代謝為基礎,將會是解決這一問題的關鍵:我們知道,與正常細胞相比,癌細胞可以通過改變其代謝方式來滿足能量和生物合成方面的需求,這一改變主要表現(xiàn)在二個方面:其一,是 Warburg效應,即癌細胞即使在有氧的

3、情況下也會將大部分的葡萄糖酵解,從而產生 ATP維持其能量需求。但這一改變使得進入三羧酸循環(huán)的底物減少,細胞沒有足夠的物質用于生物大分子的合成,為了彌補這一缺失,腫瘤細胞又進行了第二次代謝改變,即通過大量攝入谷氨酰胺,在谷氨酰胺酶的作用下將其轉變成谷氨酸,再進一步轉變成α-酮戊二酸以補全三羧酸循環(huán),維持其生物合成的需求。因此,如何抑制谷氨酰胺轉變成谷氨酸的關鍵限速酶-谷氨酰胺酶成為研究熱點。找到針對該酶的特異性藥物將會對腫瘤的治療起著決

4、定性的作用。
　　化合物968即是這樣一種小分子藥物,它對細胞內的谷氨酰胺酶有特異性的抑制作用,能阻止谷氨酰胺轉變成谷氨酸,從而抑制α-酮戊二酸進入三羧酸循環(huán),阻止腫瘤細胞中核酸,脂質等必須生物大分子物質的合成,使腫瘤細胞由于“饑餓”而死亡。前期的研究中,我們發(fā)現(xiàn)968對細胞周期有明顯影響。而細胞周期作為一個連續(xù)變化的過程,任何一個時期的阻滯,都會導致細胞生長的停滯或死亡。因此,進一步明確968對細胞周期相關基因的影響,對了解藥物

5、的作用機制有著重要意義。
　　在研究中,我們發(fā)現(xiàn)隨著968作用濃度的升高,乳腺癌 MDA-MB-231和肺腺癌 HCC827( EP)細胞中 EGFR的蛋白水平規(guī)律下降,而在腫瘤中EGFR通常都是過表達的。那么968與 EGFR抑制劑-厄洛替尼聯(lián)用是否有協(xié)同作用,能否取得更好的療效,將會是我們后續(xù)的觀察重點。
　　作為一種新型藥物,968的作用機理還未深入研究,因此,我們將進一步觀察其對腫瘤細胞生長的影響及篩選可靠的治療靶標