和厄洛替尼組

1、2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,原創(chuàng),2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,1.ALK可能作為預(yù)測性生物標(biāo)志物在肺癌的應(yīng)用且針對該靶位的分子藥物初步試驗療效尚佳。,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,在肺癌中，ALK常與棘皮動物微管相關(guān)蛋白4基因(EML4)形成EML4—ALK融合基因而活化，相關(guān)的靶向藥物正在研發(fā)中，例如crizotinib（PF02341066）。韓國的Bang報告的Ⅰ期臨床試驗采用該

2、藥物治療82例ALK融合陽性患者，在50例可評價患者中RR達64℅，疾病控制率為90℅，中位無進展生存率（PFS）期尚未達到，但中位治療時間已超過22.5周，主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)。如此令人吃驚的療效令人對該藥寄予厚望，盡管ALK融合基因在肺癌中的發(fā)病率僅為4℅左右，但肺癌的發(fā)病率高于其他腫瘤，如此高的有效率可以使絕大部分患者獲益。,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,2.厄洛替尼單藥、聯(lián)合化療治療NSCLC療效相當(dāng)。,20

3、11腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,3.前瞻性國際多中心Ⅱ期臨床研究（CALGB30406）中位隨訪25個月結(jié)果顯示，對于182例未經(jīng)化療、少量吸煙/不吸煙的晚期肺腺癌患者，厄洛替尼單藥治療或與卡鉑+紫杉醇聯(lián)合治療6個周期后序貫厄洛替尼方案的療效相近，但前者毒性更低。在兩種方案中，表皮生長因子受體（EGFR）突變者均最有可能獲益。（ASCO摘要號7503）,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,4.厄洛替尼一線治療EGFR

4、突變晚期NSCLC療效顯著,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,來自中國的一項關(guān)于厄洛替尼對比卡鉑聯(lián)合吉西他濱治療EGFR活化突變（即外顯子19缺失/外顯子21L858R突變）的晚期非小細胞肺癌患者的Ⅲ期臨床試驗（OPTIMAL）結(jié)果顯示，厄洛替尼單藥組（n＝82）的PFS較化療組（n＝72）顯著提高（13.1個月vs4.6個月，P＜0.0001），疾病控制率（CR+PR+SD）兩組分別為96℅和82℅，且前者的不良事件發(fā)生率

5、和嚴重不良事件發(fā)生率要低于后者。（ESMO摘要號LBA13）,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,5.舒尼替尼聯(lián)合厄洛替尼不能提高晚期復(fù)發(fā)NSCLC患者OS,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,6.一項Ⅲ期臨床研究入組了960名非小細胞癌患者，均接受過一種或兩種化療方案的治療，隨機分到舒尼替尼+厄洛替尼組和安慰劑+厄洛替尼組，主要終點為OS，共734名患者達標(biāo)，經(jīng)分析兩組間PFS差異顯著（15.5個月vs8.7個月，

6、P＝0.0023），但OS無顯著差異（9.0個月vs8.5個月，P＝0.1388）。（ESMO摘要號LBA6）.,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,7.吉非替尼輔助治療NSCLC不能延長生存。,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,NCIC CTG BR.19研究4.7年隨訪結(jié)果顯示，在503例切除后ⅠB-ⅢA期NSCLC患者中，吉非替尼輔助治療2年與安慰劑治療相比，無顯著的無病生存（DFS）或OS獲益，KRAS和E

7、GFR復(fù)制對吉非替尼治療無預(yù)后及療效預(yù)測價值。（ASCO摘要號LBA7005）,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,8.吉非替尼維持治療能顯著延長晚期NSCLC患者的PFS，但不能改善預(yù)后。,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,一項關(guān)于晚期非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗，入組了173名患者，均為4周期化療后達到疾病穩(wěn)定及改善（CR+PR+SD），隨機分到吉非替尼組和安慰劑組，中位治療持續(xù)時間分別為115天和85天，雖然吉

8、非替尼組的12周和24周無疾病進展生存率分別為67℅和41℅，而對照組為56℅和15℅，有顯著差異，但由于兩組間OS無明顯差異且入組患者較少而終止了試驗。（ESMO摘要號368PD）,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,9.培美曲塞作為二線治療能提高NSCLC患者OS.,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,一項多中心的Ⅲ期臨床研究，入組464名晚期NSCLC患者，接受順鉑+吉西他濱治療4周期一線治療后無疾病進展，隨機

9、分到觀察組（n＝155）、吉西他濱組（n＝154）和厄洛替尼組（n＝155）。試驗結(jié)果表明，對比觀察組，吉西他濱組和厄洛替尼組的PFS均有所提高（1.5個月vs3.8個月vs2.9個月）。患者疾病進展后各組部分患者接受培美曲塞二線治療，接受治療比例為（觀：76℅；吉：60℅；厄63℅）。三組中不接受培美曲塞治療的患者間OS無顯著差異；而接受治療的患者中，吉西他濱組和厄洛替尼組的OS較觀察組顯著改善，但不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之升高。（ESMO

10、摘要號370PD）,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,10.S-1聯(lián)合卡鉑治療晚期NSCLC有效。,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,日本的一項多中心的Ⅲ期臨床研究，將未經(jīng)治療的晚期非小細胞肺癌的563名患者隨機分到S-1聯(lián)合卡鉑組和紫杉醇聯(lián)合卡鉑組，發(fā)現(xiàn)兩組間的患者PFS和OS均無顯著差異，且前者的血液毒性反應(yīng)發(fā)生率更低，但神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率較后者升高。（ESMO摘要號374PD）,2011腫瘤分子診斷及分子靶

11、向治療回顧與展望,11.AFATINIB能顯著改善EGFR TKI二線治療失敗的晚期NSCLC患者PFS，但不能提高OS。,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,AFATINIB是EGFR/HER1和HER2的不可逆性抑制劑。由于目前針對化療失敗并使用EGFR TKI（包括吉非替尼和厄洛替尼）作為二線治療進展后NSCLC的后續(xù)治療研究較少，一項國際多中心Ⅲ期臨床研究入組了585名腺癌且接受TKI治療大于12周的患者，隨機分至A+

12、最佳支持治療組，和placebo+最佳支持治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間的PFS有顯著差異（3.3個月vs1.1個月，P＜0.0001）,8周ORR和DCR也有顯著提高（11℃vs0.5℃，P＜0.01；58％vs19％，P＜0.0001），但是OS兩組間無顯著差異（10.78個月vs11.96個月）。（ESMO摘要號LBA1）,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,12.索拉非尼聯(lián)合化療一線治療NSCLC未顯示出優(yōu)勢。,2011腫瘤分

13、子診斷及分子靶向治療回顧與展望,一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗，對772名非鱗癌NSCLC患者進行隨機分組（索拉非尼+GC組），索拉非尼在PFS（183天vs168天）和TTP（185天vs167天）略優(yōu)于安慰劑組，而兩組間OS（376天vs379天）未出現(xiàn)差異。（ESMO摘要號LBA16）,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,13.一線化療加西妥昔單抗對部分患者有益。,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,英國Ⅲ期臨床研

14、究（MRC COIN）顯示，對1316例無法手術(shù)的晚期結(jié)直腸癌患者，在奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他濱一線化療的基礎(chǔ)上，加入西妥昔單抗不能改善KRAS野生型患者的OS或PFS，但基線時有0-1處轉(zhuǎn)移或5-FU治療者有可能從西妥昔單抗治療中獲益。（ASCO摘要號3502）。,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,14.西妥昔單抗輔助治療mCRC無生存獲益。,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,Ⅲ期臨床研究（N

15、CCTG N0147）表明，對KRAS野生型、可切除的Ⅲ期結(jié)腸癌患者在mfolfox6輔助化療基礎(chǔ)上加入西妥昔單抗不能顯著改善3年DFS率及OS率。對于KRAS突變型患者，加入西妥昔單抗則降低了3年DFS率（62.3℅vs70.3℅，P＝0.02）,3年OS率也有降低趨勢。（ASCO摘要號CRA3507、3508）,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,15.Cediranib聯(lián)合化療與貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療mCRC療效相當(dāng)

16、.,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,Cediranib是一種VEGF通路抑制劑，能拮抗VEGFR（1，2，3）。一項關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的國際多中心Ⅲ期臨床研究表明，Cediranib聯(lián)合mFOLFOX6方案一線治療mCRC，與貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6組相比，PFS（9.9個月vs10.3個月，P＝0.119）、OS（具體數(shù)據(jù)未給出，P=0.546）和ORR（46.3％vs47.3％）均無明顯差異，但前者患者接受的化療

17、周期少。（ESMO摘要號5800）,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,16.舒尼替尼對胰腺內(nèi)分泌腫瘤有效,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,隨機雙盲三期臨床試驗研究顯示，對于晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）患者，舒尼替尼37.5mg/天持續(xù)給藥，與安慰劑相比可顯著改善PFS、ORR、OS且患者耐受性良好（ASCO摘要號4000）,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,17.貝伐珠單抗不增加胃癌一線化療療效

18、,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,國際多中心隨即雙盲三期臨床試驗研究表明，774例無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部腺癌患者，在卡培他濱加順鉑一線化療基礎(chǔ)上加入貝伐珠單抗，與加入安慰劑組相比未能延長OS期（12.1個月VS10.1個月，P=0.1002），但次要終點PFS和ORR有顯著改善。（ASCO摘要號LBA4007）,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,18.舒尼替尼聯(lián)合化療未能改善晚期乳腺癌患者

19、生存,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,一項國際多中心三期研究表明，對于593例新診斷的人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）或晚期乳腺癌患者，在多西他賽中加入舒尼替尼治療，直至疾病進展，雖然有效率（ORR）顯著提高，但無進展生存期（PFS）和總生存(OS)均未得到顯著改善。(ASCO摘要號LBA1010)另一項SUN1099研究提示，對于442例曾經(jīng)接受過蒽環(huán)類或者紫杉類藥物治療的晚期乳腺癌患者，與

20、卡培他濱單藥治療組相比，舒尼替尼+卡培他濱組患者的PFS和OS均未得到顯著改善（ASCO摘要號LBA1011）,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,19.Eribulin可改善MBC患者的生存,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,EMBRACE研究表明，對于762例接受過多次治療的MBC患者與醫(yī)師選擇的任何單藥化療、內(nèi)分泌治療或生物治療相比，新型非紫杉類微管動力學(xué)抑制劑Eribulin可顯著延長患者的OS。（13.1

21、個月VS10.7個月，P=0.04）(ASCO摘要號CRA1004),2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,20.貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療可延長MBC患者的PFS,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,一項對于E2100、AVADO和RIBBON-1研究中的2447例MBC患者進行的薈萃分析顯示，在MBC一線化療方案（以紫杉醇類、蒽環(huán)類或卡培他濱為基礎(chǔ)方案）中加入貝伐珠單抗可使患者PFS顯著改善，但中位OS改善并不顯著，(

22、ASCO1005),2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,21.T-DM1+帕妥珠單抗二線治療晚期乳腺癌療效初獲證,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,一項國際多中心Ⅰb/Ⅱ期對于37例局部晚期乳腺癌或者MBC患者，T-DM1（曲妥珠單抗-微管抑制劑DM1嵌合藥物）聯(lián)合帕妥珠單抗方案的安全性、患者耐受性及初步療效較好；與T-DM1單藥相比毒性反應(yīng)無顯著增加，在Ⅱ期研究中T-DM1劑量定為3.6mg/Kg，(ASCO摘要

23、號1012),2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,22.多西他賽、潑尼松聯(lián)合貝伐珠單抗可改善mCRPC患者PFS,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,美國CALGB90401研究表明，對于1050例轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌（mCRPC）患者，多西他賽+潑尼松標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合貝伐珠單抗可使PFS顯著延長至9.9個月，但OS無顯著改善。（ASCO摘要號LBA4511）,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,23.達沙替

24、尼或厄洛替尼治療新診斷CML-CP有效,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,一項國際多中心Ⅲ期研究（DASISION）將519例費城染色體（Ph）陽性、新診（慢性期）慢性髓系白血病（CML-CP），患者隨機分入達沙替尼（dasatinib）100mgQd組或伊馬替尼400mgQd組。結(jié)果顯示，達沙替尼組12個月時完全細胞遺傳學(xué)緩解率（CcyR,83℅VS72℅,P=0.0011）和主要分子學(xué)緩解率（MMR，46℅對28℅，P＜

25、0.0001）均由于伊馬替尼組。（ASCO摘要號LBA6500）,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,國際多中心臨床研究（ENESTnd）對846例新診斷CMK-CP患者的分析顯示，采用尼洛替尼（nilotinib）300mg Bid或400mg Bid治療的患者，其12個月時的MMR率顯著高于伊馬替尼400mg Qd治療者（44%、43%vs22%，P均,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,24.Bosutinib

26、治療伊馬替尼治療失敗CML-CP安全可行,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,一項國際多中心Ⅰ/Ⅱ期研究針對299例伊馬替尼治療出現(xiàn)耐藥或不能耐受的CML-CP患者的初步研究顯示，應(yīng)用 洛氨酸激酶Src/Abl雙重抑制劑Bosutinib治療具有一定的病情緩解作用，且血液毒性反應(yīng)小，最常見的是1-2級胃腸道反應(yīng)。（ASCO摘要號6502）,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,25.利妥昔單抗維持治療濾泡性淋巴瘤有益。

27、,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,一項國際多中心Ⅲ期隨機對照研究（PRIMA）納入1217例濾泡性淋巴瘤（FL）患者的研究表明，在含有利妥昔單抗的誘導(dǎo)化療后給予利妥昔單抗維持治療兩年，與觀察組相比可顯著提高無進展生存率（PFS,82%vs66%，HR=0.50,P<0.0001）;患者最常見的不良反應(yīng)是感染（37%vs22%）（ASCO摘要號8004）,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,26.在惰性非霍奇

28、金淋巴瘤中（濾泡性淋巴瘤或套細胞淋巴瘤），F(xiàn)cγ3A受體的F158V變異與利妥昔單抗的臨床療效有關(guān)。,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,在 SAKK 35/98（NCT00003280）研究中，接受利妥昔單抗誘導(dǎo)治療的患者給予隨訪觀察或者進行維持治療。158V/V基因型的患者的無疾病進展生存期延長。具有1個或2個V等位基因的患者（74例F/V，216例V/V）在12周時的總反應(yīng)率比F/F患者的33％（P=0.20）高；

29、當(dāng)觀察達52周時，臨床獲益更大，V/V、V/F和F/F組獲得的CR+PR+SD的比例分別為75％、54％和33％（P=0.028）。維持治療組V/V患者的總有效率為89％，V/F患者為68％，而F/F患者（P=0.006）?；蛐偷牟煌矊?dǎo)致臨床獲益分別為89％、71％和41％（P=0.0114）。組間比較提示V/V患者獲益多源于維持治療而不是觀察，兩組的總反應(yīng)率分別89℅和58℅；而F/F患者獲益最少，兩組的總反應(yīng)率分別為35℅和33

30、℅。,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,27.范德他尼可延長甲狀腺髓樣癌患者PFS,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,對于尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案的局部進展或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌，國際多中心Ⅲ期隨機雙盲、安慰劑對照研究（ZETA）(n=331)首次提示，范德他尼（vandetanib）具有延長患者PFS的顯著作用（HR=0.45,P=0.0001）,同時還能提高患者的ORR和DCR。（ASCO摘要號5503）.,2011腫

31、瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,28.Zalutumumab顯著延長鉑類治療失敗的頭頸部鱗癌患者PFS,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,國際多中心Ⅲ期開放標(biāo)簽、隨機對照研究（ZALUTE）對286例鉑類化療失敗的頭頸部鱗癌患者進行分析，結(jié)果顯示，接受新型表皮生長因子受體（EGFR）單克隆抗體Zalutumumab治療者與接受最佳支持治療者的中位OS分別為6.7個月和5.2個月（P=0.065），前者PFS顯著延長于后者

32、（9.9周vs8.4周，P=0.001）。（ASCO摘要號LBA5506）,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,29.Ipilimumab能改善經(jīng)治晚期黑色素瘤預(yù)后,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,Ipilimumab是一種針對細胞毒T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）的人源性單克隆抗體。一項國際多中心Ⅲ期開放標(biāo)簽、隨機對照研究（MDX010-20）對676名HLA-A陽性的經(jīng)治Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者進行隨機分組，

33、結(jié)果表明，無論是Ipilimumab單藥組，還是Ipilimumab聯(lián)合gp100組，OS均較gp100組有顯著提高（10.1個月vs6.4個月，P=0.0004；10.0個月vs6.4個月，P=0.0026）。（ESMO摘要號1327）,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,30.依維莫司聯(lián)合長效生長抑素類似物可提高進展期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）患者的OS,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,依維莫司是一種口服mTO

34、R抑制劑。429例高或中分化、有類癌綜合癥病史的（NET）患者入組一項Ⅲ期多中心臨床研究，隨機分到依維莫司+長效生長抑素類似物和長效生長抑素類似物+安慰劑組。結(jié)果顯示，依維莫司組的（PFS）顯著高于安慰劑組（16.4個月vs11.3個月），進展風(fēng)險較安慰劑降低23℅（HR 0.77,P=0.026）。（ESMO摘要號LBA8）,2011腫瘤分子診斷及分子靶向治療回顧與展望,總之，隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)和免疫學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，越來越多的靶點及靶