靶向智能微凝膠抗腫瘤藥物體系研究.pdf

1、常規(guī)的抗癌治療著意于直接殺死腫瘤細(xì)胞，不可避免地殺死人體正常細(xì)胞和破壞免疫系統(tǒng)，從而引發(fā)嚴(yán)重的系統(tǒng)毒性。藥物的給藥方式對藥效的發(fā)揮起很大的作用，很多藥物有一個最適宜的濃度范圍，即在這個范圍可以產(chǎn)生理想的藥效，高于或低于此濃度則影響藥效的發(fā)揮，甚至產(chǎn)生毒副作用。同時，一些重大疾病治療的研究進(jìn)展十分緩慢，這產(chǎn)生了綜合運(yùn)用多種方案來將藥物靶向運(yùn)輸?shù)郊膊〗M織的需求。于是，一些控制藥物代謝動力學(xué)、非特異性毒理學(xué)、免疫學(xué)、生物識別、藥物效能等方面的

2、新想法應(yīng)運(yùn)而生，這些新的方案，就是我們常說的的藥物運(yùn)輸系統(tǒng)。
　　 納米藥物運(yùn)輸系統(tǒng)將納米技術(shù)與現(xiàn)代藥劑學(xué)結(jié)合，具有的藥物緩控、控釋性和靶向性等特點(diǎn)可以大幅度提高藥物的生物利用率、降低用藥量、減少毒副作用，已成為國際腫瘤藥物研制中的熱點(diǎn)和前沿。特定位點(diǎn)靶向性的藥物輸運(yùn)對調(diào)節(jié)有效藥物劑量和治療疾病是很重要的，而靶向性藥物運(yùn)輸系統(tǒng)具有細(xì)胞特異性，可以有效地將載有藥物的運(yùn)輸系統(tǒng)運(yùn)送到靶細(xì)胞，通過細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，有效的殺滅病變細(xì)胞，

3、而不傷及其他正常細(xì)胞，因此能大幅度提高藥物生物利用率、降低藥物服用量和對其他器官的毒性。在眾多的靶向納米載體中，應(yīng)用最多的是主動靶向性納米載體，主動靶向性納米載體是指以抗體、配體或磁性為導(dǎo)向的納米載體，由于其對靶器官或靶細(xì)胞具有高度的特異性和選擇性，因此近年來得到迅速發(fā)展。
　　 5-氟尿嘧啶是化療常用抗癌藥物之一，它進(jìn)入細(xì)胞后，經(jīng)過代謝作用，轉(zhuǎn)變成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸，從而抑制脫氧胸苷酸合成酶，進(jìn)而抑制DNA的合成，最終殺死

4、細(xì)胞。5-氟尿嘧啶抗瘤譜廣，適用于乳腺癌、胃癌、肝癌等，但體內(nèi)代謝快，有效期短，與其它化療藥物一樣，患者直接應(yīng)用5-氟尿嘧啶時，副作用較大。
　　 由于腫瘤細(xì)胞活性增強(qiáng)，周圍組織局部溫度高于正常組織溫度，脈管系統(tǒng)寬滲漏范圍等特點(diǎn)，我們以此為基礎(chǔ)采用自由基共沉淀的方法制備出5-氟尿嘧啶高載藥量的溫度敏感性核殼結(jié)構(gòu)微凝膠，該載體以溫度敏感性的聚異丙基丙烯酰胺為內(nèi)核，帶正電荷的聚乙烯亞胺為外殼，借助電荷間的相互吸附可以裝載并實現(xiàn)5-氟

5、尿嘧啶的載藥量可以調(diào)節(jié)控制。微凝膠包裹5-氟尿嘧啶之后，可以延長其半衰期，促使更多的5-氟尿嘧啶到達(dá)腫瘤部位，微凝膠在受到腫瘤局部高溫刺激后，發(fā)生塌縮進(jìn)而減小粒徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞5-氟尿嘧啶，并更快的釋放藥物，從而降低5-氟尿嘧啶的毒副作用。通過連接物連接Anti-HER1抗體后，靶向微凝膠/5-氟尿嘧啶復(fù)合體具備良好的靶向性和更強(qiáng)的殺傷力。我們將異硫氰酸熒光素標(biāo)記到微凝膠表面，并將Anti-HER1抗體連接到微凝膠表面，制備出靶向熒