醫(yī)學(xué)抗腫瘤分子靶向藥物應(yīng)用進(jìn)展

1、腫瘤分子靶向藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展,,,,引言,自1997年第一個(gè)分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準(zhǔn)用于治療CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤并取得較為滿意的治療效果以來，針對(duì)不同分子靶點(diǎn)的抗腫瘤新藥不斷涌現(xiàn)。美國FDA自2000年至2009年3月共批準(zhǔn)了19個(gè)此類新型藥物，而同期在美獲準(zhǔn)上市的新的傳統(tǒng)化療藥物數(shù)僅為8個(gè)。目前FDA注冊(cè)的臨床實(shí)驗(yàn)有106411項(xiàng)，其中與腫瘤分子靶向治療有關(guān)的1506項(xiàng),近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑,,1940

2、s鹽酸氮芥治療淋巴瘤,1950s發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶,1990s發(fā)現(xiàn)紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,2000s靶向治療、診療個(gè)體化,1970s發(fā)現(xiàn)順鉑、阿霉素,內(nèi)容提要,一、靶向治療藥物概述二、靶向藥物分類及代表藥物簡介三、分子靶向藥物面臨的問題,,一、靶向治療藥物概述,什么是靶向治療？,在細(xì)胞分子水平上針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)以后特異性地

3、選擇與這些致癌位點(diǎn)相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)殃及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。,不同抗腫瘤藥物作用機(jī)制,傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn),對(duì)腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的耐藥療效提高不明顯對(duì)某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反應(yīng)明顯,,,,,,,,1,2,3,4,選擇性殺傷作用腫瘤細(xì)胞,

4、具有更高的療效,對(duì)腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用,對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用,靶向藥物優(yōu)點(diǎn),,靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用,以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞殺滅對(duì)化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞清除微小殘留病灶,理想的靶向抗腫瘤藥物,與靶分子高特異性結(jié)合與靶分子結(jié)合時(shí)呈高親合力分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利用于延長藥物在體內(nèi)的半衰期與治療對(duì)象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋

5、白反應(yīng),腫瘤治療的新靶點(diǎn),,,,具有生物相關(guān)性,在重要的器官和組織中無明顯表達(dá),是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分子,能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測(cè),與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性,1,2,3,4,5,理想的腫瘤靶點(diǎn),FDA批準(zhǔn)上市的靶向藥物,目前美國后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物,,二、靶向藥物分類及代表藥物簡介,（一）分子靶向治療藥物分類,目前尚無統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)按照分子量大小分類 1) 小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等 2) 大分子藥物：

6、如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等根據(jù)作用機(jī)制分類： 1)單克隆抗體：如利妥昔單抗 2)酪氨酸激抑制劑：如厄洛替尼、索拉菲尼 3)血管生成抑制劑：如貝伐單抗、恩度 4)其他：硼替佐米,（二）各類概述及代表藥物簡介1、單克隆抗體,,1986年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)治療性單克隆抗體目羅莫那(muromonab-CD3／Orthoclone OKT3)，用于預(yù)防器官移植術(shù)后急性排異反應(yīng)。從此，單克隆抗體在抗腫瘤、類風(fēng)濕性

7、關(guān)節(jié)炎和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領(lǐng)域，得到了有力的推廣。因能選擇性殺傷癌細(xì)胞，具有高效、低毒等特點(diǎn)，在腫瘤治療中發(fā)揮越來越大的作用。20余年來，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了近20個(gè)單克隆抗體類藥物，其中有9種藥品已用于腫瘤治療。,FDA已批準(zhǔn)上市的抗腫瘤單克隆抗體,,單克隆抗體的組成成分,早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對(duì)人潛在高度抗原性，在輸注期間存在引起超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，患者使用此類單克隆抗體治療也常會(huì)形成抗鼠蛋白抗體，由此抵消單克隆抗體的治

8、療效應(yīng)。近年來開發(fā)的單克隆抗體已含有或含有更高比例的人組分蛋白，其中，嵌合型抗體含65％，人源化抗體含95％，人型抗體含100％的人蛋白。抗體分屬類型亦能從其藥名的后綴上加以識(shí)別，即～莫單抗(-momab)為鼠源性、～昔單抗(-ximab)為嵌合型、～珠單抗(-zumab)為人源化、 ～目單抗(-mumab)為人型單克隆抗體。,,單克隆抗體的結(jié)構(gòu),,,單克隆抗體分類,抗腫瘤單抗分兩類：1）抗腫瘤單抗藥物，這類藥物能結(jié)合到腫瘤細(xì)胞，

9、通過直接的抗原-抗體反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，如抗CD20嵌合性抗體利妥昔單抗(Rituxan)、抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的貝伐單抗(Bevacizumab)等；2）抗腫瘤單抗耦聯(lián)物，以單抗為載體，與放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素耦聯(lián)，構(gòu)成單抗耦聯(lián)物，通過單抗結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上，利用放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素來殺傷細(xì)胞，如抗CD20抗體和131I耦聯(lián)物托西莫單抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重組人源化單抗

10、和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦聯(lián)物等。,單抗的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；分子小、消除快，半衰期短，累積毒性小；所攜帶的彈頭脫離后，可較快被清除；循環(huán)中免疫靶向結(jié)合物對(duì)靶細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)作用小；能穿過血腦屏障，因而使用單抗偶聯(lián)物能更好地達(dá)到治療目的。,單抗治療腫瘤的生物學(xué)基礎(chǔ),1）與靶細(xì)胞的特異性結(jié)合：用免疫電鏡和放射性同位素檢測(cè)表明，抗體藥物對(duì)腫瘤靶細(xì)胞顯示特異性結(jié)合與內(nèi)化。----治療基礎(chǔ)2）

11、對(duì)靶細(xì)胞的選擇性殺傷：體外試驗(yàn)，顯示對(duì)腫瘤靶細(xì)胞選擇性殺傷。----治療依據(jù)。3）特異性分布：放射自顯影表明，藥物在活瘤細(xì)胞區(qū)濃度高，在腫瘤內(nèi)部血管附近呈灶性分布。----靶向性治療4）提高療效與降低毒性：抗體偶聯(lián)物及未偶聯(lián)的抗體均可在體內(nèi)顯示抗腫瘤作用。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果也顯示，各種偶聯(lián)物均在不同程度上增強(qiáng)療效和降低毒性。----增效減毒,單克隆抗體抗腫瘤機(jī)制,單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則,1）對(duì)妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重骨髓抑制者、過敏或敏

12、感體質(zhì)者禁用。2）在一些患者中重復(fù)應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致顯著的免疫球蛋白水平下降，甚至并發(fā)肺部感染。3）對(duì)肺疾患者、充血性心衰者、肝腎功能不全者、高血壓、心臟病者慎用。4）注意單克隆抗體綜合征。,單克隆抗體藥的合理應(yīng)用原則,5）單克隆抗體首次輸液反應(yīng)發(fā)生率較高，為預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，可于給藥前先行口服苯海拉明和對(duì)乙酰氨基酚。6）一旦發(fā)生過敏性休克，立即給予腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、苯海拉明、支氣管擴(kuò)張劑和吸氧。7）蛋白結(jié)構(gòu)會(huì)在胃腸道中

13、變性，所以必須通過靜脈給藥。8）單克隆抗體不通過肝臟代謝，故無明顯藥物相互作用。,單克隆抗體治療實(shí)體瘤存在的難題,1）嵌合型單克隆抗體進(jìn)入人體后，有可能引發(fā)種屬排斥反應(yīng)，導(dǎo)致人抗鼠抗體(HAMA)的產(chǎn)生，引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)和其他不良反應(yīng)；2）實(shí)體瘤的細(xì)胞有一層致密的基質(zhì)包裹，單克隆抗體難以穿透此屏障；3）單克隆抗體生產(chǎn)成本及價(jià)格均非常昂貴；4）腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性，單一清除含有某種受體的腫瘤細(xì)胞并不代表著治愈腫瘤。,,代表藥物臨床應(yīng)

14、用,利妥昔單抗(Rituximab、美羅華)-抗CD20單克隆抗體,,,,,,,,,,,可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū),人源к恒定區(qū),人源IgG1的Fc片斷,,,,,利妥昔單抗,1997年11月上市，是第1個(gè)應(yīng)用于臨床的腫瘤靶向治療藥物，與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。,復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型

15、淋巴瘤（國際工作分類B、C 和D 亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。CD20 陽性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP 化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強(qiáng)的松）8 個(gè)周期聯(lián)合治療。,臨床適應(yīng)癥,用法用量,成人單藥治療，推薦劑量為375mg/m2，靜脈給藥，每周1次，共4次。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如醋胺酚)和抗過敏藥(如鹽酸苯海拉明)。初次滴注：推薦起始滴注速度為50mg/h；最初60分鐘過后，可每

16、30分鐘增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。以后滴注：利妥昔單抗滴注的開始速度可為100mg/h，每30分鐘增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。如果發(fā)生過敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時(shí)減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。,用藥注意事項(xiàng),利妥昔單抗的最佳輸液濃度為1mg/ml。利妥昔單抗絕不能未稀釋就靜脈滴注，制備好的注射液也不能用于靜脈推注。利妥昔單抗治療后最常見的不良反應(yīng)是輸注相關(guān)

17、反應(yīng)，治療前靜脈給予糖皮質(zhì)激素明顯降低了這些事件的發(fā)生率和嚴(yán)重性。滴注利妥昔單抗前開始滴注前30到60分鐘應(yīng)預(yù)先使用止痛劑和抗組胺藥。如果所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素，那么還應(yīng)該預(yù)先使用糖皮質(zhì)激素。,1998年9月25日上市，是一種將人Ig G1穩(wěn)定區(qū)和針對(duì)HER-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗-P185單克隆抗體。 作用機(jī)制：干擾HER-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，

18、抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。,曲妥珠單抗（Trastuzumab、赫賽?。? 抗HER-2單克隆抗體,1）適用于HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2）單藥物治療已接受過1個(gè)或多個(gè)化療方案的HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ；3）與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受過化療的HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。,臨床適應(yīng)癥,用法用量,初次負(fù)荷劑量 ：建議本品的初次負(fù)荷量為4mg/kg，靜脈輸注90分鐘以上。維持劑量 ：建議本品每周用量為2mg/

19、kg。如初次負(fù)荷量可耐受，則此劑量可靜脈輸注30分鐘。維持治療直至疾病進(jìn)展。 乳腺癌輔助治療：在完成所有化療后開始曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的給藥方案為8mg/kg初始負(fù)荷量后接著每3周6mg/kg維持量，靜脈滴注約90分鐘。共使用17劑（療程52周）。,用藥注意事項(xiàng)（1）,治療前檢測(cè)HER-2是否過度表達(dá)。 不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。使用滅菌注射用水溶解配制本藥，配制后的濃度為21mg/ml，使用時(shí)再用生理鹽水

20、稀釋。滅菌注射水中含有苯乙醇作為防腐劑，它對(duì)新生兒和3歲以下的兒童有毒性。本品不能用于靜脈注射。,用藥注意事項(xiàng)（2）,用藥中出現(xiàn)左心功能不全時(shí)應(yīng)停藥。曲妥珠單抗治療相關(guān)的充血性心衰可能相當(dāng)嚴(yán)重，特別在與蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺合用時(shí)，但大多數(shù)治療后癥狀好轉(zhuǎn)。治療藥物通常包括利尿藥，強(qiáng)心苷類藥和或ACEI類。在10％的患者中可出現(xiàn)急性超敏性反應(yīng)，抗組胺藥、抗炎藥物及皮質(zhì)激素類藥物可預(yù)防。,2004年2月26日上市，是一種表皮生長因子受

21、體（EGFR）Ig G1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人Ig G1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。 作用機(jī)制：與EGFR有很強(qiáng)的親和力，能封閉生長因子的結(jié)合位點(diǎn)，阻止配體誘導(dǎo)的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。,西妥昔單抗（Cetuximab，愛必妥)-抗EGFR單克隆抗體,（1）2004年2月26日，

22、美國FDA批準(zhǔn)西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性直腸癌 ，或單藥用于不能耐受化療的結(jié)直腸癌。（2）美國FDA也批準(zhǔn)將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案。（3）2007年愛必妥在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。西妥昔單抗是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉(zhuǎn)化療耐藥的靶向藥物,臨床適應(yīng)癥,用法用量,推薦起始劑量為400mg/m2，滴注時(shí)間120分鐘，滴速應(yīng)控制在5ml/min以內(nèi)。

23、維持劑量為一周250mg/m2，滴注時(shí)間不少于60分鐘。首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物治療，建議在隨后每次使用本品之前都對(duì)患者進(jìn)行這種治療使用前勿振蕩、稀釋。,應(yīng)用注意事項(xiàng),使用前應(yīng)進(jìn)行過敏試驗(yàn)，結(jié)果呈陽性者慎用，但陰性者并不能完全排除嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生。本藥不得靜脈推注，不得振蕩或稀釋。輸液必須使用0.2 um或0.22 um微孔徑過濾器進(jìn)行過濾 。輸注結(jié)束時(shí)必須用0.9%氯化鈉注射液沖洗輸液管路。此類患者用藥期間

24、應(yīng)注意避光。輕至中度皮膚毒性反應(yīng)無需調(diào)整劑量，發(fā)生重度皮膚毒性反應(yīng)者，應(yīng)酌情減量。發(fā)生輕至中度輸液反應(yīng)時(shí)，可減慢輸液速度或服用抗組胺藥物，若發(fā)生嚴(yán)重的輸液反應(yīng)需立即停止輸液，靜脈注射腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物并給予支氣管擴(kuò)張劑及輸氧等治療。,（二）各類概述及代表藥物簡介 2、小分子酪氨酸激抑制劑,,1980年，Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種RNA腫瘤病毒(RSV)感染的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物，即酪氨酸激酶（TK）。酪氨酸激酶與

25、腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系密切。超過50％的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。它們的異常表達(dá)可直接導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。此外，該酶還與腫瘤的轉(zhuǎn)移、血管生成及腫瘤對(duì)化療的耐藥性有關(guān)。對(duì)酪氨酸激酶抑制劑的研究，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。,,蛋白酪氨酸激酶是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵酶之一，可催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基轉(zhuǎn)移到底物蛋白的酪氨酸殘基上并使其磷酸化，經(jīng)磷酸化的蛋白質(zhì)可通過復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑作用于一系列底物蛋白，并產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)

26、，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化、黏附、運(yùn)動(dòng)和死亡，與包括腫瘤在內(nèi)的許多人類疾病相關(guān)。人類基因組中，PTK家族含90種不同的TK分屬30個(gè)亞家族，其中20個(gè)亞家族共58種為受體型，10個(gè)亞家族共32種為非受體型。,表皮生長因子受體（EGFR）簡介,EGFR-TK是RTK家族的成員，其介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路在腫瘤的形成和發(fā)展過程中起重要作用。EGFR-TK在許多不同的實(shí)體瘤患者中過度表達(dá)，使細(xì)胞生長失控，常與預(yù)后不良、放化療抗性、腫瘤血管形成和腫瘤

27、轉(zhuǎn)移有關(guān)，已成為腫瘤治療的理想靶點(diǎn)。,,2002至2009年美國和歐洲共批準(zhǔn)上市了10個(gè)抗腫瘤激酶抑制劑，占同時(shí)批準(zhǔn)30個(gè)抗腫瘤新藥的三分之一。抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路靶激酶也不相同。第一代酪氨酸激酶抑制劑，如厄洛替尼，其抗表皮生長因子酪氨酸激酶抑制作用已獲得臨床研究支持。但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，此類藥物有效率僅為9％-18％ ，而且會(huì)引起腫瘤細(xì)胞的耐藥。因此，單一靶點(diǎn)的抑制往往達(dá)不到理想的治療效果,,細(xì)胞中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是一

28、個(gè)復(fù)雜的、多因素交叉的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，上游的信號(hào)因子與下游的生物效應(yīng)之間的聯(lián)系存在多種途徑?；谶@一原因，目前研發(fā)熱點(diǎn)主要集中在多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。多靶點(diǎn)藥物可以抑制多個(gè)信號(hào)通路或一條通路中的多個(gè)分子，大量臨床研究證實(shí)，該類藥物對(duì)單靶點(diǎn)抑制劑耐藥的腫瘤有效。近年來，美國FDA先后批準(zhǔn)了伊馬替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和達(dá)沙替尼(dasat

29、inib)5個(gè)低分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑上市。,,目前已上市的PTKIs及其結(jié)構(gòu),,,,,,,,DNA,,EGFR 抑制劑作用機(jī)制,,,Membrane,Extracellular,Intracellular,R,,,K,R,,,K,,EGFR-TKI,EGFR-TKI,û,û,Signalling,,,,,,,Proliferation,,Cell survival (anti-apoptosis),,Grow

30、th factors,,Chemotherapy/radiotherapy sensitivity,,Angiogenesis,,Metastasis,,û,R, epidermal growth factor receptor,EGF/TGFα,,Antibody,,代表藥物臨床應(yīng)用,2001年5月10日，美國FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基 因錯(cuò)位的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）。2002年2月，美國FDA批準(zhǔn)伊馬替

31、尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最成功的范例。,伊馬替尼（Imatinib，格列衛(wèi)),伊馬替尼可能作用機(jī)制,細(xì)胞核,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化,c-Kit 受體,伊馬替尼應(yīng)用前,伊馬替尼,阻斷 ATP結(jié)合,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受抑制,細(xì)胞膜,ATP 結(jié)合受體激酶部分,,臨床適應(yīng)癥,1）用于不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的患者；2）用于慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期,加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。,用

32、法用量,開始劑量 ：對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600 mg/日 ；對(duì)干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者，推薦劑量為400 mg/日，均為每日1次口服。宜在進(jìn)餐時(shí)服藥，只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。,劑量調(diào)整,如果血象許可，沒有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可考慮從400 mg/日增加到600 mg/日，或從600 mg/日增加到800 mg/

33、日（400 mg，分2次服用）：疾病進(jìn)展、治療至少3個(gè)月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)反應(yīng)重新消。下列情況中必須調(diào)整劑量 ：如治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)（如嚴(yán)重水潴留），宜停藥，直到不良反應(yīng)消失，隨后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。嚴(yán)重肝臟毒副作用時(shí)劑量的調(diào)整 ：如膽紅素升高超過正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常范圍上限5倍，宜停藥，直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。,中性粒細(xì)胞或血小

34、板減少時(shí)劑量調(diào)整,1）加速期或急變期 ：如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少，建議劑量減少到400 mg/日。如果血細(xì)胞持續(xù)減少2周，則進(jìn)一步減少劑量到300 mg/日，如血細(xì)胞持續(xù)減少4周，宜停藥，直到中性粒細(xì)胞≥ 1.0×109/L和血小板≥ 20×109/L。再用時(shí)劑量為300 mg/日。2）α-干擾素治療失敗后慢性期患者 ：當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109/L和/或血小板<50×1

35、09/L時(shí)宜停藥，僅在中性粒細(xì)胞≥ 1.5×109/L和血小板≥ 75×109/L時(shí)再恢復(fù)用藥，劑量為400 mg/日，如中性粒細(xì)胞或血小板重新減少到上述數(shù)值時(shí)，再恢復(fù)用藥時(shí)劑量減至300 mg/日。,用藥注意事項(xiàng),大約有1-2%服用伊馬替尼的患者發(fā)生嚴(yán)重水潴留，因此建議定期監(jiān)測(cè)體重。水潴留可以加重或?qū)е滦乃ィ瑢?duì)這些患者用本藥要謹(jǐn)慎。肝功能衰竭患者伊馬替尼的量可能會(huì)增加，有肝功損害者慎用本藥。伊馬替尼治療第1個(gè)

36、月宜每周查1次全血象，第2個(gè)月每2周查1次，以后每2－3個(gè)月查1次。開始治療前應(yīng)檢查肝功能，隨后每月查1次。,2002年7月，美國FDA批準(zhǔn)吉非替尼單藥治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）作用機(jī)制：苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)，阻斷其酪氨酸

37、激酶活性，進(jìn)而阻斷EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)通路。,吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）,臨床適應(yīng)癥,1）既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。2）本品用于非小細(xì)胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對(duì)照的臨床研究，尚待設(shè)計(jì)良好的對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。3）吉非替尼不適用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療?；阢K劑的二聯(lián)化療方案合用本品的兩個(gè)大型的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，治療后未顯示任何

38、受益。對(duì)東方人、女性、腺癌（尤其是細(xì)支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效較好,用法用量,本品的推薦劑量為250mg（1片），一日1次，口服，空腹或與食物同服。無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡，體重，性別，種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可通過短期暫停治療（最多14天）解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量。,注意事項(xiàng),升高胃pH值的藥物：在健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表

39、明與能明顯持續(xù)升高胃pH至≥(greaterthanorequalto)5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，這可能降低吉非替尼療效。 吉非替尼主要通過肝細(xì)胞色素P-450系的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會(huì)與誘導(dǎo)、抑制或?yàn)橥桓蚊复x的藥物發(fā)生相互作用。 最常見（發(fā)生率20%以上）的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后的第1個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。,,索拉非尼（Sorafinib，多吉美）

40、,2005年12月20日，美國FDA快速批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療腎癌的藥物。是目前世界上第一個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的一個(gè)多靶點(diǎn)的靶向治療藥物 作用機(jī)制：是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長；（2）通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管

41、的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。,治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。,臨床適應(yīng)癥,用法用量,推薦劑量：推薦服用索拉非尼為每次0.4 g，每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。 治療時(shí)間：應(yīng)持續(xù)治療直至患者不能臨床受益或不能耐受的毒性反應(yīng)索拉非尼的最高劑量為0.8 g每日兩次，在此劑量下所觀察導(dǎo)的主要不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚毒副反應(yīng)。,用藥注意事項(xiàng),高脂飲食可使索拉非尼生物利用度降低29%。 告知患者

42、最好空腹服藥。若患者忘記服藥，下一次服藥時(shí)也無需加大劑量。 手足綜合征和皮疹是服用索拉非尼最常見的不良反應(yīng) ，多為1到2級(jí)，且多于服藥6周內(nèi)出現(xiàn)。索拉非尼主要是經(jīng)肝臟消除，其在肝功能嚴(yán)重受損的患者中的暴露量會(huì)升高。,（二）各類概述及代表藥物簡介 3、抗腫瘤血管生成藥,,上世紀(jì)70年代初，F(xiàn)olkman首先提出“腫瘤生長和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管形成”的概念。從此靶向血管生成的制劑在很多疾病，尤其是腫瘤中受到廣泛關(guān)注。以腫瘤血管形

43、成為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療已成為近年來研究的熱點(diǎn)。目前已有超過30種抗腫瘤血管生成藥物正在進(jìn)行臨床研究。,,經(jīng)過幾十年的發(fā)展，2004年2月，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了第一個(gè)抗血管生長藥物阿瓦斯丁(avastin))用于結(jié)直腸癌的一線治療。該藥通過靶向作用于血管生長的關(guān)鍵介質(zhì)——血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。2005年恩度獲中國新藥證書，是我國自主研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素。,血管發(fā)生中內(nèi)皮細(xì)胞的激活、

44、分裂及遷移,,目前認(rèn)為，血管生成是腫瘤生長的前提，許多腫瘤的微血管密度(MVD)變化是一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后因素，而在成人，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是血管通透性和內(nèi)皮細(xì)胞存活與分裂的潛在誘導(dǎo)者，被認(rèn)為是目前作用最強(qiáng)的促血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂原形成因子，其表達(dá)水平增加提示患者預(yù)后不良。靶向VEGF能經(jīng)阻滯血管形成這一腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過程而限制腫瘤生長。如果沒有新血管形成，腫瘤就不能生長至超出其已存在的脈管系統(tǒng)2～3 mm外大小。,血管生成的“

45、開關(guān)”,抗血管生成治療的理論基礎(chǔ),作用機(jī)制,抗血管生成機(jī)制有待于進(jìn)一步澄清，目前研究認(rèn)為：1）其消除促血管形成因子作用；2）抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生成、遷移；3）抑制基底膜降解。4）另外，抗VEGF治療可能改變腫瘤血管網(wǎng)，使腫瘤血管趨于正?；?。一項(xiàng)關(guān)于晚期直腸癌的研究表明貝伐單抗能降低50％左右的腫瘤血管密度，導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞凋亡增加。據(jù)報(bào)告，在貝伐單抗治療后，腫瘤間質(zhì)壓持續(xù)降低，使瘤細(xì)胞對(duì)后續(xù)的細(xì)胞毒治療變得更敏感。,抗血管生成藥分

46、類,1)抗血管內(nèi)皮生長因子，如與內(nèi)源性VEGF競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合VEGF受體細(xì)胞外區(qū)的單抗；對(duì)抗細(xì)胞外VEGFR的抗體IMC—ICII和針對(duì)VEGFR細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶抑制劑(SU6668和ZD6474)。2)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，如TNP470和國產(chǎn)重組人內(nèi)皮抑素，商品名恩度。3)針對(duì)血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，主要是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPIs)，如Batimastat，Marimastat等。此外，還有通過其它機(jī)制抗血管生成的藥物．

47、如沙利度胺。,,骨髓毒副作用輕,抗血管生成藥臨床優(yōu)勢(shì),針對(duì)性強(qiáng),不易產(chǎn)生耐藥,抗瘤譜較廣,抗血管生成藥的缺點(diǎn),難以達(dá)到徹底消滅或根除腫瘤的效果；易出現(xiàn)血栓形成、出血、生殖功能障礙、傷口愈合延遲等不良反應(yīng)；最佳用藥時(shí)間和劑量尚未確定；治療獲益時(shí)間短暫；有時(shí)臨床前動(dòng)物研究療效顯著但臨床試驗(yàn)效果不佳。,,代表藥物臨床應(yīng)用,貝伐單抗是第一個(gè)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的抗血管生成靶向制劑。與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用作為結(jié)腸直腸癌的一線和二線用藥以及肺癌聯(lián)合

48、治療的一線用藥。在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌、肺癌等治療時(shí)與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用已顯示可改善患者生存率日。,貝伐單抗（Bevacizumab、阿瓦斯?。?可與VEGF特異結(jié)合的鼠源可變區(qū),人源IgG1的Fc片斷,,,,貝伐單抗作用機(jī)制,1）2004年2月26日，美國FDA批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案一線治療晚期結(jié)直腸癌,使其成為世界上第1個(gè)批準(zhǔn)上市的VEGFR抑制劑。2）2005年，美國NCCN治療指南將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案

49、作為晚期NSCLC的一線治療方案。3）2006年10月11日，美國FDA批準(zhǔn)將貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑方案作為局部進(jìn)展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗型的NSCLC的一線治療方案。,臨床適應(yīng)癥,,有人在探索貝伐單抗應(yīng)用的新適應(yīng)證。新近完成的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，貝伐單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醉治療晚期卵巢癌安全、可耐受，有良好的應(yīng)勝前景，值得進(jìn)一步研究。另有報(bào)道表明，貝伐單抗有可能為治療腦部腫瘤的有效藥物。針對(duì)星狀細(xì)胞癌的藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果也提示，常

50、規(guī)化療藥物聯(lián)用貝伐單抗可獲得較好的療效，但建義需進(jìn)行一步試驗(yàn)，以確定最終的療效。,用法用量,僅供靜脈內(nèi)使用.推薦劑量為5 mg/kg，每2周靜脈注射1次直至疾病進(jìn)展。貝伐單抗不能靜脈推注，第一次靜脈滴注應(yīng)在化療后，滴注時(shí)間應(yīng)超過90分鐘。第一次滴注耐受性好，第二次靜脈滴注時(shí)間應(yīng)超過60分鐘，仍然耐受好，以后滴注時(shí)間超過30分鐘即可。無需因?yàn)榛颊叩哪挲g或性別做劑量調(diào)整。,用藥注意事項(xiàng),最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血

51、壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)(NCI-CTC 3-4級(jí) )為：無力、疼痛、高血壓、腹瀉、白細(xì)胞減少。貝伐單抗應(yīng)在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。貝伐單抗需用100ml 0.9%的生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。,恩度是我國新近自行研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素，2005年獲中國新藥證書。作用機(jī)制：重組人血管內(nèi)皮抑制素為血管生成抑制類新生物制品，其作用機(jī)理是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來達(dá)到

52、抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。與化療藥物聯(lián)用還可能通過影響VEGF介導(dǎo)的MDR，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。,重組人血管內(nèi)皮抑素（rh-endostatin，恩度）,臨床適應(yīng)癥,聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ／Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。臨床實(shí)踐中，還應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、軟組織肉瘤等。,用法用量,重組人內(nèi)皮抑素的給藥方式為靜脈給藥，使用前將恩度加入250～500

53、ml生理鹽水中，勻速靜脈滴注3～4小時(shí)。 與NP化療方案聯(lián)合給藥時(shí)，通常在治療周期的第1～14日，連續(xù)給藥14天，每天給藥一次，每次7.5 mg/m2。停藥一周后再繼續(xù)下一周期治療。一般治療期可進(jìn)行2～4個(gè)周期。如若患者能夠耐受的情況下，臨床推薦醫(yī)師可考慮適當(dāng)延長使用恩度的用藥時(shí)間。,注意事項(xiàng),在臨床使用時(shí)，應(yīng)注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。過敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍最惿镏破酚羞^敏史者慎用。有嚴(yán)重心臟病或病史者應(yīng)慎用

54、，使用過程中應(yīng)定期進(jìn)行心電檢測(cè)。常見的藥物不良反應(yīng)主要有心臟不良反應(yīng)，表現(xiàn)為用藥初期少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度疲乏、胸悶、心慌，絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后可以好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥 。過敏反應(yīng)表現(xiàn)為全身斑丘疹，伴瘙癢。此不良反應(yīng)為可逆，暫停使用藥物后可緩解。,,三、抗腫瘤靶向藥物存在的問題,需持續(xù)用藥，易復(fù)發(fā)進(jìn)展,用于CML，有效期較長，但停藥復(fù)發(fā)伊馬替尼 用于胃腸間質(zhì)瘤，一般10-14個(gè)月失效厄洛替尼片中位有效

55、時(shí)間8個(gè)月。所有靶向藥物，緩解時(shí)間有限。,,價(jià)格昂貴,每月花費(fèi)在2-10萬之間。研發(fā)代價(jià)高：根據(jù)美國幾大制藥公司不完全統(tǒng)計(jì)，以高通量篩選為例，篩選發(fā)現(xiàn)有效新藥的機(jī)率是百萬分之三～百萬分之零點(diǎn)零三。銷售價(jià)格高： 吉非替尼 0.25mg*10片/合 5260元/合 重組人血管內(nèi)皮抑制素 15mg/支 1066元/支 厄羅替尼 150mg*30粒/瓶 19800元/瓶 貝伐單抗 400mg

56、:16ml/盒 30000元,,,,,毒性,靶向藥物不可能完全選擇性作用于腫瘤細(xì)胞。靶向抗腫瘤藥物雖然沒有細(xì)胞毒作用，但由于制作工藝(如人．鼠嵌合型抗體)和靶點(diǎn)非特異性分布，仍然存在過敏、心臟毒性和皮疹等不良反應(yīng)。此外，靶向抗腫瘤藥物長期應(yīng)用對(duì)機(jī)體的影響也不容忽視。已有報(bào)道，吉非替尼長期應(yīng)用可致傷口愈合困難；埃羅替尼則可發(fā)生遷延不愈的皮疹；利妥昔單抗可導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞功能低下，甚至影響體液免疫功能,分子靶標(biāo)策略,分子靶標(biāo)策略過分

57、強(qiáng)調(diào)某一生物分子在病理過程中的作用，而忽視了整個(gè)機(jī)體對(duì)疾病和藥物的作用。針對(duì)某一分子為靶標(biāo)而研制的藥物或活性不夠理想，或是易產(chǎn)生耐藥。分子靶標(biāo)策略忽略了藥物靶標(biāo)除了在病理過程中的作用之外還有其自身的生理功能。,靶點(diǎn)相同、治療結(jié)果不同,西妥昔單抗和吉非替尼均作用于EGFR，但在與化療藥物聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)出完全不一樣的結(jié)果。前者在結(jié)腸癌和頭頸部腫瘤中與化療藥表現(xiàn)出協(xié)同作用，甚至能逆轉(zhuǎn)化療的耐藥；而后者在晚期非小細(xì)胞肺癌治療的四個(gè)國際大型