姜黃素和腫瘤壞死因子α調(diào)節(jié)Raji細胞Notch1表達與腫瘤血管新生機制的研究.pdf

1、Notch信號途徑廣泛存在于多種動物體內(nèi)，在進化過程中高度保守，Notch信號途徑通過正反饋機制主要介導細胞的分化抑制信號，決定細胞的不同分化方向。Notch信號途徑在造血系統(tǒng)中也是傳遞細胞分化抑制信號。腫瘤組織中Notch分子的表達明顯高于正常組織，活化的Notch受體可阻礙細胞的分化，引起細胞持續(xù)增殖而形成腫瘤。Notch信號調(diào)節(jié)血管生成，在正常和腫瘤血管生成發(fā)揮著關(guān)鍵作用。Notch信號途徑與血管發(fā)育的多個方面有關(guān)，包括增殖，遷移

2、，平滑肌細胞分化，血管形成和動-靜脈分化。Notch信號途徑連續(xù)激活，能穩(wěn)定內(nèi)皮細胞的遷移網(wǎng)絡的形成，增強三維空間血管起源模型血管樣結(jié)構(gòu)形成，而阻斷Notch信號途徑能部分抑制血管網(wǎng)的形成。Notch1信號途徑缺陷可引起血管發(fā)育缺陷。Notch信號途徑與腫瘤腫瘤生長和新血管形成也密切相關(guān)。血管新生(angiogenesis)與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預后密切相關(guān)，目前抗血管新生成為腫瘤治療的一種嶄新的治療策略。血管內(nèi)皮生長因子(vascu

3、larendothelialgrowthfactor，VEGF)是目前所知的最強的直接作用于血管內(nèi)皮細胞的生長因子，許多惡性實體腫瘤都有VEGF蛋白及VEGFmRNA的高表達，并且VEGF的表達與腫瘤的惡性程度、進展轉(zhuǎn)移和預后呈顯著的相關(guān)性。NF-κB的活化與新生血管生成有關(guān)，并參與腫瘤的血管形成過程。NF-κB激活能上調(diào)VEGF的表達，VEGF-C是NF-κB的靶基因。NF-κB與Notch1信號途徑活性的調(diào)節(jié)也有關(guān)，Notch1通過

4、促進NF-κB在細胞核內(nèi)滯留而增強NF-κB活性。姜黃素具有明確的抗腫瘤及抑制腫瘤血管生成活性。腫瘤壞死因子α(TNF-α)是血管生成的刺激劑，誘導腫瘤血管形成。Raji細胞是從Burkin淋巴瘤患者分離的一種B細胞株，對各種抗凋亡刺激有抵抗作用，Raji細胞在細胞核內(nèi)表達連續(xù)的NF-κB活性。本研究通過檢測人Burkitt淋巴瘤Raji、人臍靜脈內(nèi)皮細胞株ECV304細胞VEGF、Notch1的表達，基質(zhì)膠中血管形成實驗，以及姜黃素和

5、TNF-α對VEGF、Notch1、NF-κB/P65、IκB-α蛋白表達的影響，旨在探討姜黃素抑制腫瘤血管形成的機制，尋找姜黃素抑制腫瘤血管形成新的作用靶點。結(jié)果表明姜黃素能影響Raji細胞VEGF的表達，抑制Raji細胞、血管內(nèi)皮細胞Notch1的表達而影響血管形成，抑制NF-κB/P65核移位和NF-κB抑制蛋白IκB-α的表達，由此得出結(jié)論是姜黃素能通過影響Raji細胞內(nèi)多種血管形成途徑，而這些信號途徑又相互影響，通過腫瘤細胞自