腫瘤壞死因子α調(diào)控乳腺癌細(xì)胞中VEGF表達(dá)的機(jī)制研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-a,TNF-a)具有抑制和促進(jìn)惡性腫瘤生長的雙重作用。一方面局部注射大劑量腫瘤壞死因子可以選擇性摧毀腫瘤血管,從而抑制腫瘤的生長;另一方面在腫瘤微環(huán)境中,炎癥細(xì)胞持續(xù)分泌的低濃度的腫瘤壞死因子可以促進(jìn)血管的新生,從而有利于腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)具有強(qiáng)大的促進(jìn)腫瘤新生血管形成的作用

2、,TNF-a作為一種誘導(dǎo)VEGF表達(dá)的細(xì)胞因子,其內(nèi)在機(jī)制尚未闡明。我們的研究是圍繞TNF-a如何上調(diào)乳腺癌細(xì)胞內(nèi)VEGF的表達(dá)展開。 通過對(duì)VEGF的啟動(dòng)子進(jìn)行分析,我們發(fā)現(xiàn)其中包含著激活蛋白1(activator protein-1,AP-1)的結(jié)合位點(diǎn)。AP-1家族是一類重要的轉(zhuǎn)錄因子,在炎癥及腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用,它的上游是絲裂原激活的蛋白激酶家族(mitogen-activated protein k

3、inase,MAPK)。我們用TNF-a刺激人乳腺癌細(xì)胞MCF-7后,發(fā)現(xiàn)含AP-1結(jié)合序列的螢光素酶報(bào)告基因的活性增強(qiáng)。Western-blot實(shí)驗(yàn)表明,此時(shí)AP-1家族成員c-Jun,c-Fos和JunB的表達(dá)上調(diào),而其它成員如Fra-1,F(xiàn)ra-2和JunD的表達(dá)無明顯改變。借助于免疫共沉淀方法,我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),活化的AP-1以p-c-Jun-c-Jun和p-c-Jun-JunB同源二聚體為主啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。我們發(fā)現(xiàn)在信號(hào)通路的上游,T

4、NF-a的刺激明顯激活了MAPK通路中的c-Jun N末端激酶(the c-Jun N-terminal kinases,JNK),而對(duì)其它兩條通路改變不明顯。接著,通過一系列的實(shí)驗(yàn)證明,在MCF-7細(xì)胞內(nèi),TNF-a的刺激確實(shí)可以引起VEGF的表達(dá)上調(diào),表現(xiàn)為TNF-a刺激后,含VEGF啟動(dòng)子序列的螢光素酶報(bào)告基因的活性增強(qiáng);RT-PCR和Western-blot的結(jié)果表明VEGFmRNA和蛋白表達(dá)水平均有增加。最后,采用染色質(zhì)免疫沉

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