洛伐他汀在巴馬香豬體內(nèi)的首過效應研究.pdf

1、臨床前藥代動力學研究是新藥評價的重要組成部分，進行藥代動力學研究首先要選擇合適的實驗動物。由于動物保護和倫理學方面的原因，犬和猴在醫(yī)學生物學研究中的應用受到限制。小型豬的解剖生理特點與人相似，在醫(yī)學生物學研究中的應用日趨廣泛。2005年國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)明確規(guī)定小型豬為臨床前藥代動力學研究的適宜動物卻很少應用于臨床前藥代動力學試驗，其原因可能是缺乏相關(guān)的應用基礎(chǔ)研究。小型豬與人的CYP3A在結(jié)構(gòu)和功能上具有較高的相似性。

2、LV是一種內(nèi)酯形式的前藥，在體內(nèi)將內(nèi)酯環(huán)水解成開鏈的β-羥基酸衍生物(HA)后才有抑制HMG-CoA還原酶的活性，從而有效抑制內(nèi)源性膽固醇合成，達到降血脂的目的。LV及HA在肝和腸的微粒體CYP3A代謝作用下，被大量代謝，提示口服LV具有較強的肝、腸首過效應?？诜﨤V生物利用度(F<,abs>)很低，僅為5％左右。因此我們對LV在巴馬香豬體內(nèi)的F<,abs>及胃首過效應(FPE<,g>)、腸首過效應(FPE>.i>)、肝首過效應(FPE

3、<,h>)進行系統(tǒng)研究，為巴馬香豬在臨床前藥代動力學試驗中的應用提供依據(jù)。 實驗前將20頭健康、雄性的巴馬香豬隨機分為靜脈組、門靜脈組、十二指腸組和灌胃組，每組5頭。靜脈組和門靜脈組分別從耳靜脈注射(iv)和幽門靜脈注射(ip)LV1.2mg/kg；十二指腸組和灌胃組分別從十二指腸注射(id)和胃管注射(ig)LVl2mg/kg；按規(guī)定時間點前腔靜脈采取抗凝血，分離血漿，RP-HPLC-UV法測定血漿LV濃度；利用3p97采用統(tǒng)

4、計矩法根據(jù)各組藥時數(shù)據(jù)計算零階矩藥-時曲線下面積(AUC(SO))，并計算F<,abs>、FPE<,g>、FPE<,i>、FPE<,h>；根據(jù)適當?shù)姆渴夷Ｐ陀?p97計算藥代動力學參數(shù)；結(jié)果如下： 1、LV在巴馬香豬體內(nèi)的F<,abs>為2.77％，提示ig后大約97.23％的LV在胃腸道、肝臟代謝或排泄，只有2.77％最終進入體循環(huán)。巴馬香豬、狗和人的F<,abs>相似，三者與大鼠相差較大。 2、LV在巴馬香豬體內(nèi)的F

5、PE<,g>為2.39％，即ig后只有2.39％的LV在胃中被破壞，提示LV的胃首過效應可忽略不計；LV在巴馬香豬體內(nèi)的FPE<,i>為88.32％，即id后有88.32％的LV被腸代謝或排泄，提示LV在巴馬香豬體內(nèi)有較強的腸首過效應。巴馬香豬和狗的腸提取率(E<,I>)分別為61.62％和62.5％，具有較高的相似性。 3、LV在巴馬香豬體內(nèi)的FPEh為75.94％，即ip后有75.94％的LV被肝代謝或排泄，提示LV在巴馬香

6、豬體內(nèi)有較強的肝首過效應：LV在巴馬香豬體內(nèi)的藥代動力學模型是開放性一級消除的二室模型，k<,21>顯著大于k<,12>中央室分布容積(V<,c>)為2.5L/kg，保證了LV在肝臟等中央室以高濃度分布；LV在巴馬香豬體內(nèi)的血漿清除率CL<,s>為74.7 ml/min/kg，略高于狗，顯著低于大鼠。LV在肝臟的分布為肝臟對LV的提取、清除提供條件，從而顯著地降低LV的F<,abs>。 總之，LV在巴馬香豬體內(nèi)的藥代動力學行為符