TACE與TAICE對(duì)肝癌患者預(yù)后的影響及臨床分析.pdf

1、原發(fā)性肝癌是世界上第四位最常見和第三位最易導(dǎo)致死亡的惡性腫瘤。在我國(guó),肝細(xì)胞癌每年新發(fā)病例超過35萬,占全球肝癌新增病例的50％。我國(guó)每年因肝癌導(dǎo)致死亡的病例約有32萬人,占全球肝癌死亡病例的51%,是癌癥導(dǎo)致死亡的第2位原因。對(duì)于原發(fā)性肝癌患者,首選手術(shù)治療,但大部分患者因病灶多發(fā)、腫瘤體積巨大占據(jù)2個(gè)以上肝臟分區(qū)、肝功能分級(jí)為Child-Pugh B級(jí)及以下、臨近重要血管或不愿接受肝切除等無法手術(shù)。據(jù)相關(guān)資料統(tǒng)計(jì),我國(guó)原發(fā)性肝癌患者

2、中,僅有20%適合手術(shù)治療。此時(shí),介入治療就成為重要的選擇。
　　但在臨床實(shí)踐中,TACE也面臨著難題,主要是肝癌患者大多數(shù)肝功能損害嚴(yán)重,免疫功能低下,如何更好的保護(hù)肝癌患者的免疫功能和肝功能,提高肝癌介入治療的療效是目前亟待解決的一個(gè)課題。
　　目前,臨床中TACE治療肝癌面臨著難題是,原發(fā)性肝癌患者常有不同程度免疫功能低下,以細(xì)胞免疫功能低下為主,并且隨肝癌發(fā)展,機(jī)體免疫功能損害加重。其主要原因?yàn)榘┘?xì)胞分泌大量免疫抑制

3、因子抑制免疫細(xì)胞的活性,且對(duì)患者T細(xì)胞增殖、IL-2的誘生及其反應(yīng)性均顯示明顯的抑制作用。導(dǎo)致IL-2的產(chǎn)生減少、活性降低,所以肝癌患者免疫功能日漸低下,處于惡性循環(huán)狀態(tài)。在這種情況下對(duì)患者實(shí)施治療無疑是“雪上加霜”,會(huì)大大降低治療的效果,造成弊大于利的后果。
　　本研究正是基于對(duì)TACE治療肝癌的理論基礎(chǔ)及優(yōu)點(diǎn),肝癌患者的免疫特點(diǎn)及IL-2的免疫學(xué)特性協(xié)同抗腫瘤的綜合考慮,在 TACE同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用 I L-2實(shí)施經(jīng)動(dòng)脈免疫化療栓

4、塞(Transcatheter arterial immune chemoembolization,TAICE),治療中晚期肝癌。判斷 TAICE較 TACE能否改善肝癌患者的細(xì)胞免疫功能,提高機(jī)體的免疫力,提高機(jī)體抗腫瘤能力,為原發(fā)性肝癌尋找新的治療方法。通過對(duì)肝癌術(shù)后患者進(jìn)行隨訪,從循證醫(yī)學(xué)的角度探討TACE及 TAICE對(duì)肝癌患者預(yù)后的影響,指導(dǎo)臨床治療。
　　第一部分 TAICE與TACE治療中晚期肝癌的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究

5、
　　目的:
　　應(yīng)用TACE與TAICE兩種方法對(duì)原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行治療,觀察兩種治療方法對(duì)肝癌患者術(shù)后不良反應(yīng)(肝區(qū)疼痛,胃腸道反應(yīng),發(fā)熱);KPS（Kamofsky performance status)評(píng)分;血細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC,WBC,PLT),肝功(AST,ALT,r-GT),甲胎蛋白(AFP),免疫球蛋白(IgA,IgM,IgG),補(bǔ)體C3、C4,T細(xì)胞亞群(cd3+,cd4+,cd8+比例及cd4+/cd8+比

6、值);腫瘤影像學(xué)等指標(biāo)的影響。研究TAICE能否更好的改善肝癌患者術(shù)后的免疫狀態(tài),提高患者介入術(shù)后的生存質(zhì)量。
　　方法:
　　1病例選擇:依據(jù)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)2001年9月在廣州召開的第八屆全國(guó)肝癌學(xué)術(shù)會(huì)議上正式通過的“原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)”,對(duì)2008年1月-2008年12月承德附近地區(qū)來我院就診的肝癌患者進(jìn)行篩選,全部病例均經(jīng)臨床癥狀、體征,AFP(甲胎蛋白),影像學(xué)檢查(B超,CT或M RI及DS

7、A)確診為肝癌,且已失去外科手術(shù)指征,未接受過局部治療或系統(tǒng)治療,治療前后均有影像學(xué)指標(biāo)(CT、M R I或D S A)測(cè)量腫瘤大小,選擇符合標(biāo)準(zhǔn)的患者178例。其中男、女分別為150例、28例,年齡在31—80歲之間,平均年齡57.1歲;178例患者中有43例白蛋白<35g/L;31例患者合并少量腹水;18例有門靜脈癌栓;腫瘤最大直徑>10 cm者有73例(單個(gè)腫瘤或多個(gè)腫瘤直徑之和);至少具有1個(gè)可測(cè)量的病灶,肝功能Child-Pu

8、gh評(píng)分A級(jí)或B級(jí),巴塞羅那(BCLC)肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)B期或C期,白細(xì)胞計(jì)數(shù)>3.0X109/L,血小板計(jì)數(shù)彡80X109/L,血紅蛋白彡80g/L,預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月,均經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并簽署知情同意書。
　　2分組方法:采用完全隨機(jī)分組的方法,將全部患者分成二組,對(duì)照組90例,實(shí)施T A C E;實(shí)驗(yàn)組88例,實(shí)施TAICE。兩組全部臨床特征如年齡、性別、腫瘤大小等及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)觀察指標(biāo)術(shù)前經(jīng)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義CP>0.05

9、,見表1、2)。
　　3觀察指標(biāo)及收集方法:(1)觀察指標(biāo):術(shù)后不良反應(yīng)(肝區(qū)疼痛、胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱);KPS（Karnofsky performance status)評(píng)分;血細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC、W BC、PLT),肝功能(AST、ALT、r-GT),甲胎蛋白(AFP),免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG),補(bǔ)體C3、C4,T細(xì)胞亞群(包括cd3+、cd4+、cd8+比例及cd4+/cd8+比值);肝臟C T等。⑵收集方法:K P

10、 S評(píng)分及術(shù)后不良反應(yīng)為主觀指標(biāo),由專職人員采用標(biāo)準(zhǔn)量表收集;血液學(xué)指標(biāo)由檢驗(yàn)科、中心實(shí)驗(yàn)室專人完成;肝臟CT由影像科專人完成。術(shù)前檢測(cè)記錄所有指標(biāo),完成治療后,術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)重復(fù)檢測(cè)記錄,以觀察變化。
　　4實(shí)施治療:全部病例于我院介入中心實(shí)施治療。1%利多卡因局麻后采用Seldinger技術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈穿剌將5 F導(dǎo)管插入肝總動(dòng)脈或肝固有動(dòng)脈。造影明確腫瘤部位,范圍,數(shù)量,供血血管,有無動(dòng)靜脈瘺等,在導(dǎo)絲導(dǎo)引下盡可能將導(dǎo)管插入腫瘤

11、供血血管(超選),經(jīng)導(dǎo)管注入化療藥。對(duì)照組用藥為絲裂霉素10mg,輕基喜樹堿25 m g,替加氟IOOOmg;實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上經(jīng)動(dòng)脈再灌注IL-2300萬單位。而后用表阿霉素50-60mg與超液化碘油混合栓塞腫瘤靶血管。結(jié)束治療后所有患者給予升血,保肝,預(yù)防感染,水化等治療。
　　5數(shù)據(jù)處理:采用SPSS17.0軟件,計(jì)量資料采用無±s表示,處理方法術(shù)前用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(Independent sample t test)

12、,術(shù)后比較用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析(Analysis o f variance for repeated measurement data),計(jì)數(shù)資料術(shù)前用構(gòu)成比(%),術(shù)后用率(%)表示,處理方法均用卡方檢驗(yàn)(Chi-square test),檢驗(yàn)水準(zhǔn)尸=0.05。用 SPSS17.0軟件繪圖。
　　結(jié)果:
　　1術(shù)后不良反應(yīng):術(shù)后48小時(shí)內(nèi)肝區(qū)疼痛、胃腸道反應(yīng),實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(尸>0.05)。發(fā)熱反應(yīng)實(shí)

13、驗(yàn)組略多于對(duì)照組。經(jīng)檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(尸<0.05)。
　　2 KPS評(píng)分變化:術(shù)后28天實(shí)驗(yàn)組平均分高于對(duì)照組。經(jīng)檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(尸<0.05)。
　　3甲胎蛋白變化:實(shí)驗(yàn)組甲胎蛋白下降或轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組。經(jīng)檢驗(yàn),差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(尸<0.05)。
　　4血常規(guī):各指標(biāo)(RBC、WBC、PLT)術(shù)后7天、14天實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組組間未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(尸>0.05)。
　　5肝功能:實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組主要

14、肝功指標(biāo)(AST、ALT、rGT)均值于術(shù)后開始升高,然后呈逐漸下降趨勢(shì),術(shù)后7?14天左右恢復(fù)至術(shù)前水平,術(shù)后28天復(fù)查較術(shù)前均有改善,兩組變化趨勢(shì)相似,三個(gè)指標(biāo)實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組組間比較未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(尸>0.05)。
　　6 T細(xì)胞亞群:實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組C D/、C D/比例及C D//CD8+比值術(shù)后14天、28天均有改善,實(shí)驗(yàn)組上升趨勢(shì)高于對(duì)照組,經(jīng)檢驗(yàn)差異均有顯著性(尸<0.05)。
　　7體液免疫指標(biāo):IgA、I

15、gG、IgM、C3、C4實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組組間、組內(nèi)14天、28天比較均未發(fā)現(xiàn)差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(尸>0.05)。
　　8腫瘤的影像學(xué)改變:術(shù)后1個(gè)月行肝臟CT檢查或下次介入治療前行肝動(dòng)脈造影,可見腫瘤體積縮小,供應(yīng)動(dòng)脈變細(xì),腫瘤染色變淡,血管減少,或者腫瘤中心壞死,側(cè)枝循環(huán)形成。所有病例術(shù)后腫瘤有不同程度的縮小,實(shí)驗(yàn)組88例,其中PR26例,SD53例,PD9例,有效率89.77%,對(duì)照組90例,PR16例,SD48例,PD26例,有

16、效率71.43%,實(shí)驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義⑴<0.05)。
　　結(jié)論:
　　1 TAICE能改善肝癌患者的細(xì)胞免疫功能,提高機(jī)體的免疫力,提高機(jī)體抗腫瘤能力。
　　2無論TAICE、TACE均對(duì)患者造成一過性肝損害,且隨時(shí)間呈規(guī)律性變化,這在臨床中根據(jù)變化適時(shí)適度的給予患者保肝治療有一定指導(dǎo)意義。
　　3 TAICE對(duì)比TACE沒有明顯增加術(shù)后副反應(yīng)。
　　對(duì)于中晚期肝癌患者,采用TAICE

17、法對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用TACE療效確切,能更好的改善患者的免疫功能,提高病人近期生活質(zhì)量,無明顯不良反應(yīng),是一項(xiàng)有價(jià)值、值得推廣的肝癌治療方法。
　　第二部分 TACE與TAICE對(duì)肝癌患者預(yù)后的影響及臨床分析
　　目的:
　　通過對(duì)前期入組病例進(jìn)行術(shù)后隨訪,比較TAICE與TACE的臨床療效,探究TAICE能否更好的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā),提高患者介入術(shù)后的生存率。
　　方法:
　　對(duì)前期入組病例進(jìn)行術(shù)后隨訪,對(duì)照觀

18、察兩種治療方法對(duì)患者術(shù)后腫瘤影像學(xué)、生存率及肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)情況,繪制生存曲線。
　　1影像學(xué)指標(biāo):近期療效根據(jù)各目標(biāo)病灶最大直徑測(cè)量值之和的變化情況,按目前國(guó)際通用的實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,R E C IS T)進(jìn)行評(píng)價(jià),分為CR(完全緩解):所有目標(biāo)病灶全部消失;P R(部分緩解):病灶長(zhǎng)徑總縮小230%; SD(穩(wěn)定):病灶長(zhǎng)徑無明顯變化,既未達(dá)

19、P R也未達(dá)PD; PD(進(jìn)展)病灶長(zhǎng)徑總和增加220%或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR+SD例數(shù)為有效,計(jì)算有效率。
　　2生存率:分別對(duì)實(shí)驗(yàn)組組與對(duì)照組患者進(jìn)行隨訪,統(tǒng)計(jì)兩組術(shù)后12個(gè)月、36個(gè)月、60個(gè)月生存率并進(jìn)行比較。
　　3復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況:分別統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組患者術(shù)后12個(gè)月、36個(gè)月、60個(gè)月腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)情況。
　　結(jié)果:
　　1隨訪結(jié)果:全部患者均采用TACE或 TAICE治療,存活狀態(tài)及死亡時(shí)間通過調(diào)

20、查病例或電話回訪獲得。生存時(shí)間計(jì)算:首次治療日至死亡日(或最后隨訪截止日)。死亡130例,失訪21例,隨訪率84.7%。中位生存時(shí)間:實(shí)驗(yàn)組28個(gè)月,對(duì)照組14個(gè)月。
　　2影像學(xué)指標(biāo):所有患者術(shù)后均行CT檢查,實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組有效率(CR+PR+SD)分別為93.2%和67.8%,/2=18.178,尸=0.000(差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表3)。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組術(shù)前測(cè)量腫瘤最大直徑未見明顯差異(尸>0.05)。分別收集兩組患者術(shù)后最后

21、一次影像學(xué)指標(biāo),實(shí)驗(yàn)組為(8.28土3.166) cm,對(duì)照組為(8.02土2.876) cm,兩組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.226,尸=0.001,見表4-5)。
　　3生存率對(duì)比分析:實(shí)驗(yàn)組患者12個(gè)月、36個(gè)月、60個(gè)月生存率為84.1%(74人)、37.5%(33人)、21.6%(19人),對(duì)照組患者12個(gè)月、36個(gè)月、60個(gè)月生存率為55.7%(49人)、18.2%(16人)、9.1%(8人),兩組生存率對(duì)比,差

22、異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(尸<0.05,見表6,圖1)。
　　4腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況:肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移分為肝癌內(nèi)轉(zhuǎn)移和肝外轉(zhuǎn)移,以前者多見。統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況,肝內(nèi)轉(zhuǎn)移分別為39.8%和53.4%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(尸>0.05)。兩組術(shù)后肝外轉(zhuǎn)移以肺、骨、腦多見,經(jīng)統(tǒng)計(jì),差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(尸>0.05,見表7)。
　　結(jié)論:
　　對(duì)于中晚期肝癌患者,采用TAICE法對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用TACE療效確切,能更好的改善患者的