羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑抗心室重塑作用及其機(jī)制的研究.pdf

1、第一部分氟伐他汀對心肌梗死大鼠左室重塑和功能的影響 目的:探討羥甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑氟伐他汀對急性心肌梗死(AMI)大鼠左室結(jié)構(gòu)和功能的影響。 方法:雌性SD大鼠AMI術(shù)后6h隨機(jī)分為：①AMI對照組；②氟伐他汀組；另設(shè)：③假手術(shù)組.直接灌胃給藥8周后行高頻多普勒超聲、血流動力學(xué)、心臟重塑指標(biāo)測定。 結(jié)果:與假手術(shù)組相比，心肌梗死對照組左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室舒張末期容積(LV

2、EDV)、E峰、E峰減速度、E/A、左室舒張末壓(LVEDP)、左、右心室心肌肥厚指數(shù)均明顯增加(P＜0.01)，左室短軸縮短率(FS)和射血分?jǐn)?shù)(EF)顯著降低(P＜0.01)。與心肌梗死對照組相比，氟伐他汀組的LVEDD、LVEDV、E峰、E峰減速度、E/A、LVEDP和左、右心室心肌肥厚指數(shù)均顯著降低或減少(P＜0.01)，F(xiàn)S和EF顯著升高(P＜0.01)。 結(jié)論:氟伐他汀能抑制大鼠AMI后左室重塑，改善血流動力學(xué)異常和

3、左室功能。 第二部分氟伐他汀抗心室重塑作用機(jī)制研究第一節(jié)氟伐他汀對心肌梗死大鼠左室心肌肌球蛋白重鏈及膠原重建的影響 目的:觀察羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑氟伐他汀對大鼠急性心肌梗死(AMI)后肌球蛋白重鏈(α、βMHC)基因轉(zhuǎn)錄mRNA表達(dá)及膠原重建的影響，研究他汀類抗心室重塑的可能機(jī)制。 方法:雌性SD大鼠AMI術(shù)后6h隨機(jī)分為：①AMI對照組；②氟伐他汀組；③假手術(shù)組。直接灌胃給藥8周后采用逆轉(zhuǎn)錄

4、聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)檢測定左室心肌α、βMHC的mRNA的表達(dá)、采用免疫組化方法檢測非梗死區(qū)膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)及Ⅰ/Ⅲ膠原比值。 結(jié)果:AMI組βMHCmRNA、非梗死區(qū)CVF及Ⅰ/Ⅲ膠原比值明顯高于假手術(shù)組，αMHCmRNA顯著低于假手術(shù)組。氟伐他汀組的βMHCmRNA、非梗死區(qū)CVF及Ⅰ/Ⅲ膠原比值明顯低于AMI組，αMHCmRNA顯著高于AMI組。 結(jié)論:氟伐他汀對心梗后肌球蛋白鏈基因mRNA表達(dá)及膠原

5、重建可產(chǎn)生有益的影響。這可能是其抗心室重塑、改善左心功能的機(jī)制之一。 第二節(jié)氟伐他汀對心肌梗死后心衰大鼠氧化應(yīng)激狀態(tài)的影響 目的:觀察羥甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑氟伐他汀在心梗后慢性重塑過程中的抗氧化應(yīng)激作用，研究氟伐他汀在缺血性心衰中的保護(hù)機(jī)制 方法:雌性SD大鼠急性心肌梗死(AMI)術(shù)后6h隨機(jī)分為：(1)AMI對照組；(2)氟伐他汀組；另設(shè)：(3)假手術(shù)組。直接灌胃給藥8周后采用

6、比色法測定心肌總抗氧化能力(TAOC)和丙二醛(MDA)。 結(jié)果:與假手術(shù)組相比，AMI組左室MDA顯著增加，TAOC均顯著降低(P＜0.01)。與AMI組相比，氟伐他汀組的MDA顯著降低，TAOC顯著升高(P＜0.01)。 結(jié)論:氟伐他汀具有自由基清除活性，它在缺血性心臟病心衰中的保護(hù)作用可能部分通過阻斷心衰是氧化應(yīng)激狀態(tài)下的惡性循環(huán)有關(guān)。 第三節(jié)氟伐他汀對心肌梗死大鼠左室心肌IL-1β及TGF-β1

7、表達(dá)的影響 目的:觀察羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑氟伐他汀對急性心肌梗死后心衰大鼠白介素-1β(IL-1β)及轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)表達(dá)變化的影響，研究氟伐他汀抗心室重塑的可能機(jī)制。 方法:雌性SD大鼠急性心肌梗死(AMI)術(shù)后6h隨機(jī)分為：①AMI對照組；②氟伐他汀組；③假手術(shù)組。直接灌胃給藥8周后采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測左室心肌IL-1βmRNA的表達(dá)，采用Western印跡技術(shù)檢測左

8、室心肌TGF-β1蛋白含量。 結(jié)果:與假手術(shù)組相比，AMI組左室心肌IL-1βmRNA及TGF-β1蛋白均顯著增加(P均＜0.01)，與AMI組相比，氟伐他汀組的IL-1βmRNA及TGF-β1顯著降低(P均＜0.05～0.01) 結(jié)論:細(xì)胞因子在心梗后的慢性重塑過程中發(fā)揮重要作用。下調(diào)IL-1β及TGF-β1的表達(dá)，改善炎癥反應(yīng)可能是氟伐他汀抑制心室重塑，延緩心衰進(jìn)展的又一重要機(jī)制 第三部分氟伐他汀與

9、氯沙坦合用防治大鼠心肌梗死左室重塑的對比 目的:對比氟伐他汀、氯沙坦及其合用對大鼠急性心肌梗死(AMI)左室重塑的影響，研究氟伐他汀與氯沙坦合用能否發(fā)揮補(bǔ)充和/或協(xié)同效應(yīng)。 方法:SD大鼠AMI術(shù)后6h隨機(jī)分為：①AMI對照組；②氟伐他汀組；③氯沙坦組；④氟伐他汀和氯沙坦合用組；另設(shè)假手術(shù)組.直接灌胃給藥8周后行高頻多普勒超聲、血流動力學(xué)、心臟重塑指標(biāo)及左心室心肌肌球蛋白重鏈(α、βMHC)的mRNA表達(dá)的測定。

10、結(jié)果:與假手術(shù)組相比，AMI組左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、左室舒張末期容積(LVEDV)、E峰、E峰減速度、E/A、左室舒張末壓(LVEDP)、左、右心室心肌肥厚指數(shù)、非梗死區(qū)膠原容積分?jǐn)?shù)和βMHCmRNA均明顯增加，左室短軸速短率(FS)、射血分?jǐn)?shù)(EF)和αMHCmRNA降低。與AMI組相比，氟伐他汀、氯沙坦及其合用三組不同程度地改善心功能指標(biāo)。與兩藥單用相比，合用組的βMHCmRNA減少，αMHCmRNA、FS及EF顯著增加。