羥甲基戊二酸輔酶ahmgcoa還原酶抑制劑的藥代動力學(xué)

1、羥甲基戊二酸輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑的藥代動力學(xué),紅霉素+洛伐他汀→多器官毒性,73歲男性使用洛伐他汀20mg/日7年被給予6療程紅霉素（2周內(nèi)9g）用于預(yù)防亞急性細菌性心內(nèi)膜炎（鑲齒冠、補牙）最后1劑紅霉素后1日：周身肌肉無力，食欲減退，惡心，嘔吐,Wong PWK et al. South Med J, 2019;91:202-205.,紅霉素+洛伐他汀→多器官毒性（續(xù)）,最后1劑紅霉素4日后以主訴肌肉無力和腹脹入急

2、診室產(chǎn)生橫紋肌溶解，急性腎功能衰竭，胰腺炎，腸梗阻和升高的肝功能測試值（好消息？他的總膽固醇為113mg/dl）他在加強監(jiān)護病房（ICU）中度過了10天，但幸存下來,Wong PWK et al. South Med J, 2019;91:202-205.,食品藥品監(jiān)督管理局（美國）近日對辛伐他汀標簽的更改,臨床試驗中，6%使用辛伐他汀80mg/日+胺碘酮的病人報告肌病（抑制CYP2D6？）當戊脈安與辛伐他汀20-80mg/日聯(lián)

3、合使用時，肌病的風險增加10倍（但風險小于1%)CYP3A4強效抑制劑增加辛伐他汀引起的肌病的風險,食品藥品監(jiān)督管理局（美國）近日對辛伐他汀標簽的更改,避免辛伐他汀與以下藥物聯(lián)用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制劑，紅霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（>1升/日）避免劑量高于10mg/日的辛伐他汀與以下藥物聯(lián)用：環(huán)孢霉素，吉非羅齊，煙酸避免劑量高于20mg/日的辛伐他汀與以下藥物聯(lián)用：乙胺磺呋酮，戊脈安（其它CYP

4、2D6抑制劑？硫氮酮？）,硫氮酮+洛伐他?。簲?shù)量級的高度可變性,在一項4種方法的隨機交叉研究中，10位健康的受試者使用：20mg洛伐他汀或普伐他汀單獨使用每種史達丁類藥在預(yù)先使用硫氮酮240mg/日2周后使用硫氮酮使洛伐他汀曲線下面積（AUC）增加257%；對普伐他汀無作用,Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 2019;64:369.,,硫氮酮+洛伐他汀：數(shù)量級的高度可變性,Azie NE et

5、al. Clin Pharmacol Ther 2019;64:369.,洛伐他汀曲線下面積（AUC）,1000,800600400200,0,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值,,藥物相互反應(yīng)錯誤,A+B,開具處方者的知識,計算機監(jiān)測,藥劑師的知識,患者風險因素,遺傳藥理學(xué),患者教育,監(jiān)控,無不良 藥物反應(yīng),Hansten PD, Horn JR. Modified f

6、rom: James Reason, Human Error, 1990,藥物使用,,CYP450系列藥物代謝同功酶的人種差異,Levy RH, Thummel KE, Trager WF, Hansten PD, Eichelbaum M. Metabolic Drug Interaction, Lippincott Williams & Wilkins,2000.,人類CYP450同功酶的基因變異,在CYP450系列酶

7、中已發(fā)現(xiàn)大量遺傳上變異的等位基因CYP1A2 = 7個等位基因CYP2C = 14個等位基因CYP2D6 = 70個等位基因CYP3A4 = 4個等位基因大部分變異的等位基因在藥物代謝中的功能未知,MacLeod SL et al. Clin Chem Lab Med 2000;38:883-887,,CYP2D6代謝途徑對辛伐他汀安全性的影響,CYP2D6途徑具有多態(tài)性無有功能的酶5-10%高加索人1-2%非裔美國人

8、抑制劑包括奎尼丁氟西汀/帕羅西汀乙胺磺呋酮苯海拉明利托那韋特比萘芬,Mulder AB et al. Clin Pharmacol 2019;70:546-51,N = 88,100,755025,0,野生型/野生型,野生型/突變型,突變型/突變型,17%,46%,80%,,苯海拉明↓萬拉法新在快代謝型個體而非慢代謝型個體中的代謝,9位快代謝型（EM）受試者和6位慢代謝型（PM）受試者給予萬拉法新18.75mg

9、同時使用或不使用苯海拉明50mg（每人一日兩次、使用4劑）苯海拉明降低萬拉法新在EM中的口腔清除，但這一效應(yīng)在PM中不表現(xiàn),Lessard E et al. J Clin Psychopharmacology 2019;21:175-184.,萬拉法新清除,120100 80 60 40 20 0,EM PM,萬拉法新單獨 萬拉法新+苯海拉明,,藥物相互反應(yīng)錯誤,A+B,開具處方

10、者的知識,計算機監(jiān)測,藥劑師的知識,患者風險因素,藥物使用,患者教育,監(jiān)控,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,無不良 藥物反應(yīng),,影響藥物相互作用結(jié)果的因素,藥物相互作用的臨床結(jié)果,根據(jù)Hanston, Science & Medicine,2019;5:16-25.修改,病人因素,藥物使用,遺傳疾病飲食/營養(yǎng)環(huán)

11、境吸煙飲酒,,,,,劑量持續(xù)時間使用次數(shù)使用頻率用藥途徑劑型,,,,,,高度可變性,單一劑量的酮康唑并不影響西酞普蘭,18位健康受試者給予40mg西酞普蘭單獨使用,及與單一劑量200mg酮康唑一同使用西酞普蘭藥代動力學(xué)沒有改變西酞普蘭被幾種CYP450同功酶（3A4，2C19，2D6）代謝,Gutierrez M, Abramowitz W, Pharmacotherapy 2019;21:163-168.,華法令（下

12、丙酮香豆素鈉）+甲狀腺素,長期使用華法令的13歲女孩被發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能低下，并開始使用左旋甲狀腺素150mcg/日1月后出現(xiàn)10天頭痛、嘔吐和嗜睡（凝血酶原凝血時間延長）病史發(fā)現(xiàn)硬膜下血腫，并且必須行手術(shù)去除藥物的使用順序是重要的,Costigan et al, Clin Pediatr 1984;23:172.,碳酸鈣抑制甲狀腺素的吸收,使用甲狀腺素150mcg/日的49歲婦女產(chǎn)生甲狀腺功能低下癥狀并伴有促甲狀腺激素升高病人當時

13、正在使用Tums（一種鈣補充劑）一日三次，并且其中一次Tums與甲狀腺激素一同使用她被指導(dǎo)分別使用這些藥劑，并且她的促甲狀腺激素恢復(fù)正常,Butner LE et al, Ann Intern Med. 2000;132:595.,,碳酸鈣抑制甲狀腺素的吸收,20位長期使用甲狀腺素的甲狀腺功能低下患者碳酸鈣與甲狀腺素同時使給予3個月血清甲狀腺素輕度↓，血清促甲狀腺激素輕度↑4位患者產(chǎn)生促甲狀腺激素>正常范圍,321

14、0,血清促甲狀腺激素,甲狀腺素單獨甲狀腺素+鈣,Singh N et al, JAMA 2000;283:2822-2825.,,利托那韋（商品名Norvir）+阿普唑侖（商品名Xanax）-時間依賴性相互作用-,8位健康受試者單獨使用1mg阿普唑侖，及與利托那韋（48小時內(nèi)4劑）一同使用利托那韋↑ 阿普唑侖半衰期、曲線下面積（AUC）、鎮(zhèn)靜作用之前對于長期利托那韋的研究發(fā)現(xiàn)其↓ 阿普唑侖的藥效,Greenblatt DJ et

15、 al, Clin Pharmacol Ther 2000;67:157,Abst.,阿普唑侖曲線下面積（AUC）,600400200,0,阿普唑侖單獨 阿普唑侖+利托那韋,,早晨飲用葡萄柚汁：夜晚洛伐他汀水平小幅↑,16位受試者在每日上午飲用葡萄柚汁3日后，在下午使用洛伐他汀40mg洛伐他汀曲線下面積（AUC）增加一倍（范圍：1.2-4.3倍）,洛伐他汀曲線下面積（AUC）,200150100 50

16、 0,洛伐他汀 洛伐他汀+葡萄柚汁,Rogers JD et al, Clin Pharmacol Ther 2019;66:358-366.,,不同的葡萄柚產(chǎn)品含有不等量的CYP3A4抑制劑,注意：每種類型內(nèi)的較大可變性，除外熱帶紅寶石（5至9批/每種類型來源）,5040302010 0,,（佛羅里達粉紅：范圍1.4到45.2）,6’7’-dihydroxybergamotin,葡萄柚汁類型,佛

17、羅里達白（熱帶黃金） 佛羅里達白（手工擠壓） 佛羅里達粉紅（熱帶紅寶石）佛羅里達粉紅（手工擠壓） 德克薩斯星（手工擠壓） 冰凍再生（6種品牌）,Schmiedlin·Ren P et al, Drug Metab Disposit 2019;25:1228-1233.,,藥物相互反應(yīng)錯誤,A+B,開具處方者的知識,計算機監(jiān)測,藥劑師的知識,患者風險因素,藥物使用,患者教育,監(jiān)控,Hansten PD, Ho

18、rn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,無不良 藥物反應(yīng),抗生素影響口服避孕藥的藥效嗎？,對于199篇（1966-2019）文獻的分析利福平明顯降低口服避孕藥的藥效這一結(jié)果對于其它抗生素的意義是不明的一些病人使用抗生素（如：四環(huán)素、青霉素）后，體內(nèi)乙炔雌二醇的濃度顯著降低這些病人無法預(yù)先識別，因此應(yīng)對這一情況加以注意,Dickinsort BD et al

19、. Obstet Gynecol 2019;98:853-860.,,藥物相互反應(yīng)錯誤,A+B,開具處方者的知識,計算機監(jiān)測,藥劑師的知識,患者風險因素,藥物使用,患者教育,監(jiān)控,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,無不良 藥物反應(yīng),,陰道密康唑（霉可唑 ）提高華法令的藥效,穩(wěn)定使用華法令的53歲婦女開始使用密康唑（每日200mg

20、陰道片劑）第3日出現(xiàn)瘀斑激發(fā)、去激發(fā)、再激發(fā)試驗陽性報告的與苊香豆醇一同使用引起的相似病例,國際標準化比值,10 8 6 4 2 0,使用密康唑之前 使用密康唑之后,Thirion DJG, Zanetti LAP. Pharmacotherapy 2000;20:98-99.,,密康唑口腔凝膠→明顯提高華法令藥效,5例開始使用密康唑7-15日后國際標準化比值（INR）明顯↑的病例5位病人中的4位發(fā)生出血密康唑可能

21、被吞咽并被吸收,國際標準化比值,INR基線值INR峰值,1816141210 8 6 4 2 0,Pillans P et al. N Zealand Med J 2019;109:346.,奈法唑酮（英文商品名Serzone）+辛伐他汀（英文商品名Zocor） →肌炎,44歲男性使用辛伐他汀40mg/日開始使用奈法唑酮200mg/日30日后：尿色暗，采用針對泌尿道感染的治療方案60日后：嚴重的肌痛避

22、免給使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人應(yīng)用CYP3A4抑制劑,Jacobson RH et al. JAMA 2019;277:296.,,藥物相互反應(yīng)失誤,A+B,開具處方者的知識,計算機監(jiān)測,藥劑師的知識,患者風險因素,藥物使用,患者教育,監(jiān)控,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990,防御,潛在失敗,不良藥物反應(yīng),伊曲康唑（英文商品名Spora

23、nox） →地高辛毒性,使用地高辛的67歲男性開始使用伊曲康唑200mg一日兩次10日后，因惡心、嘔吐、視覺發(fā)灰模糊收入院血清地高辛水平6.6ng/mL若干已發(fā)表的相似病例,Cone LA et al. West J Med 2019;165:322.,Edna St. Vincent Millay的十四行詩《獵人啊，你在最尋些什么？》,,氟康唑（英文商品名Diflucan）引起的氨甲酰氮卓（痛痙寧）毒性,接受氨甲酰氮卓長期治

24、療的3歲男孩被給予阿莫西林2周后他被發(fā)現(xiàn)真菌性口炎并開始使用氟康唑開始使用氟康唑后的第三天，他被發(fā)現(xiàn)對他的父母沒有反應(yīng)收入院時血清氨甲酰氮卓明顯升高僅有十二分之一的地方藥房的計算機系統(tǒng)中有這一相互反應(yīng)的信息,Cook AM et al. J Pediatr Pharmacol Ther 2019;6:158-61.,計算機化的藥物相互反應(yīng)掃描系統(tǒng)： 問題,系統(tǒng)性作用的相互反應(yīng)過多遺漏重要的相互反應(yīng)缺乏關(guān)于風險因素的信息