膀胱癌組織中MDR1基因產(chǎn)物P-GP-,170-和GST-π、ToPoⅡ的表達(dá)及意義.pdf

1、目的：膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，在我國(guó)男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中居第一位，占男性常見(jiàn)惡性腫瘤第八位，女性惡性腫瘤第十位。膀胱癌死亡率在男性占所有癌癥死亡患者的2.6％，女性為1.4％。目前人們?cè)谥委煱螂装┑呐R床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，膀胱癌復(fù)發(fā)率較高，病情相似或相同的患者中在臨床治療中卻有著不盡相同甚至是完全不同的結(jié)局，故人們認(rèn)為僅依靠傳統(tǒng)的預(yù)后指標(biāo)判斷預(yù)后制定治療方案，存在很大弊端。近年來(lái)研究工作重點(diǎn)在腫瘤初次診斷時(shí)如何預(yù)測(cè)病情發(fā)展及判斷

2、是否對(duì)膀胱內(nèi)灌注化療藥物耐藥，為進(jìn)一步制定個(gè)體化化療方案提供理論依據(jù)。已有大量研究表明MDR1基因產(chǎn)物P-GP<,170>過(guò)度表達(dá)是膀胱癌對(duì)膀胱內(nèi)灌注化療藥物耐藥和導(dǎo)致預(yù)后不良的重要因素之一。而GST-π、ToPo Ⅱ是近來(lái)提出的與膀胱癌對(duì)膀胱內(nèi)灌注化療藥物耐藥的新指標(biāo)，目前對(duì)其研究尚少，其與膀胱癌對(duì)膀胱內(nèi)灌注化療藥物耐藥中所起的作用及和其他生物學(xué)指標(biāo)關(guān)系尚不十分清楚。本實(shí)驗(yàn)的目的在于通過(guò)應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色的方法研究膀胱癌原發(fā)病灶組織

3、中P-GP<,170>、GST-π和ToPo Ⅱ的表達(dá)情況，探討不同耐藥機(jī)制在膀胱癌的耐藥性形成中的作剛和病理臨床意義，揭示腔內(nèi)化療失敗機(jī)制，有助于膀胱癌術(shù)后化療方案的合理制定。 方法：應(yīng)用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)72例膀胱癌組織石蠟塊標(biāo)本?；颊吣挲g50～82歲，男性50例，女性22例，均無(wú)轉(zhuǎn)移灶。按WHO國(guó)際病理組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為G<,1>級(jí)23例,G<,2>級(jí)21例，G<,3>級(jí)28例．其中56例為初發(fā)膀胱癌，16例為膀胱內(nèi)灌

4、注化療藥物后復(fù)發(fā)膀胱癌。本實(shí)驗(yàn)72例患者均單一應(yīng)用羥喜樹(shù)堿膀胱內(nèi)灌注化療。將72例膀胱癌組織標(biāo)本行切片、烘烤、染色，通過(guò)光學(xué)顯微鏡觀察免疫組織化學(xué)染色情況并應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 結(jié)果：P-GP<,170>和GST-π陽(yáng)性產(chǎn)物呈棕色顆粒，主要定位于腫瘤細(xì)胞膜和/或胞漿；ToPo Ⅱ陽(yáng)性產(chǎn)物主要定位于胞核(見(jiàn)圖1-9)。陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞表達(dá)數(shù)<5％為陰性，=>6％為陽(yáng)性。 P-GP<,170>的單獨(dú)表達(dá)率69.4

5、％(50/72)。在G<,1>級(jí)23例中表達(dá)率52.2％(12/23)；在G<,2>級(jí)21例中表達(dá)率71.4％(15/21)；在G<,3>級(jí)28例中表達(dá)率82.1％(23/28)(見(jiàn)圖1-3)。56例初發(fā)膀胱癌中陽(yáng)性表達(dá)率62.5％(35/56)，16例羥喜樹(shù)堿膀胱內(nèi)灌注化療失敗的復(fù)發(fā)膀胱癌陽(yáng)性表達(dá)率93.7％(15/16).表明P-GP<,170>的表達(dá)水平與膀胱癌的惡性行為及病理分級(jí)密切相關(guān)(P<0.05)(見(jiàn)表1)。 GS

6、T-π的單獨(dú)表達(dá)率58.3％(42/72)。在G<,1>級(jí)23例中表達(dá)率43.8％(10/23)；在G<,2>級(jí)21例中表達(dá)率57.1％(12/21)；在G<,3>級(jí)28例中表達(dá)率71.4％(20/28)(見(jiàn)圖4-6)。56例初發(fā)膀胱癌中陽(yáng)性表達(dá)率48.2％(27/56)，16例羥喜樹(shù)堿膀胱內(nèi)灌注化療失敗的復(fù)發(fā)膀胱癌陽(yáng)性表達(dá)率93.7％(15/16)．表明GST-π的表達(dá)水平與膀胱癌的惡性行為及病理分級(jí)密切相關(guān)(P<0.05)(見(jiàn)表2)

7、。 TFoPo Ⅱ的單獨(dú)表達(dá)率．52.8％(38/72)。G<,1>級(jí)23例中表達(dá)率73.9％(17/23)；在G<,2>級(jí)21例中表達(dá)率47.6％(10/21)；在G<,3>級(jí)28例中表達(dá)率39.3％(11/28)。56例初發(fā)膀胱癌中陽(yáng)性表達(dá)率60.7％(34/56)(見(jiàn)圖7-9)，16例羥喜樹(shù)堿膀胱內(nèi)灌注化療失敗的復(fù)發(fā)膀胱癌陽(yáng)性表達(dá)率25％(4/16)．表明ToPoⅡ的表達(dá)水平與膀胱癌的惡性行為及病理分級(jí)呈負(fù)相關(guān)(P<0.0

8、5)(見(jiàn)表3)。 P-GP<,170>、GST-π和ToPo Ⅱ表達(dá)的相關(guān)性：P-GP<,170>和GST-π同時(shí)表達(dá)率36.1％；P-GP<,170>和ToPo Ⅱ同時(shí)表達(dá)率31.9％：GST-π和ToPo Ⅱ同時(shí)表達(dá)率29.1％。P-GP<,170>、GST-π和TOPo Ⅱ的同時(shí)表達(dá)率22.2％(見(jiàn)表4)。提示在膀胱癌的耐藥機(jī)制中P-GP<,170>和GST-π可能起協(xié)同作用。 結(jié)論：膀胱癌組織中MDRl基因產(chǎn)物P-GP<

9、,170>、GST-π和ToPoⅡ的表達(dá)對(duì)腫瘤耐藥起重要作用，并且多因素聯(lián)合作用可能是MDR的主要作用機(jī)制。膀胱癌組織中MDR1基因產(chǎn)物P-GP<,170>、GST-π和TOPo Ⅱ的研究具有重要臨床意義：①膀胱癌組織中MDR1基因產(chǎn)物P-GP<,170>、GST-π和ToPo Ⅱ的檢測(cè)有助于膀胱癌術(shù)后化療方案的合理制定和對(duì)預(yù)后的判斷。②MDR1基因產(chǎn)物P-GP<,170>、GST-π和ToPo Ⅱ的表達(dá)可能揭示腔內(nèi)化療失敗的機(jī)制。③M