基于離子通道動(dòng)力學(xué)的神經(jīng)藥物作用機(jī)制的研究.pdf

1、阿爾茨海默病(Alzheimer’sDisease,AD)是老年性癡呆中的一個(gè)主要類型，發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)此疾病的發(fā)病機(jī)制及預(yù)后研究較深入。許多研究表明膽堿能神經(jīng)的功能缺失在AD發(fā)病機(jī)制中具有重要的作用。目前，AD已經(jīng)和心、腦血管疾病、惡性腫瘤并列為導(dǎo)致老年人死亡的四大殺手。乙酰膽堿酯酶抑制藥AChEI獲許用于AD治療，且今后仍是主要治療用藥。華中科技大學(xué)、香港科技大學(xué)、美國(guó)、臺(tái)灣和上海藥物研究所的不同學(xué)科和專業(yè)背景的學(xué)者，探索神經(jīng)退行性疾病的

2、發(fā)病機(jī)制和藥物開發(fā)，取得了階段性成果，并推出了第二代新型的乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物Bis(7)-tacrine。Bis(7)-tacrine[bis(7)-tetrahydroaminacrine]是一種新型的二聚體乙酰膽堿酯酶抑制劑，兩個(gè)tacrine分子通過庚烯鍵連接而成。實(shí)驗(yàn)證明它的藥理作用比tacrine強(qiáng)150倍，對(duì)抑制乙酰膽堿酯酶的選擇性是tacrine的250倍。Tacrine是首先用于緩解治療Alzheimer'sdise

3、ase的乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物。Bis(7)-tacrine可以有效逆轉(zhuǎn)老鼠AF64A誘導(dǎo)方向性記憶缺陷。Bis(7)-tacrine是一種多功能/多靶點(diǎn)乙酰膽堿酯酶抑制劑，可以作用于酶、神經(jīng)遞質(zhì)、受體和離子通道等靶點(diǎn)。除了乙酰膽堿酯酶抑制作用，Bis(7)-tacrine對(duì)幾種配體門控離子通道也有調(diào)制作用，如大鼠海馬神經(jīng)元的GABAAR受體，大鼠三叉神經(jīng)元的5-HT3R受體，和大鼠海馬神經(jīng)元的NMDAR受體等等。本文的研究旨在探索bi