離子通道病與藥物治療

1、2024/2/24,1,離子通道病與藥物治療,天津醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室婁建石,2024/2/24,2,目的及要求：,1. 了解離子通道病的種類、基因與離子通道病的關(guān) 系等。2. 熟悉心臟離子通道病的基本規(guī)律和臨床表現(xiàn)。3. 掌握心臟離子通道病的藥物分類、作用和作用原 理以及臨床應(yīng)用。,2024/2/24,3,課程內(nèi)容：,1. 離子通道的基本情況；2. 離子通道病的基本情況；3. 鈉離子通道??；4.

2、鉀離子通道??；5. 鈣離子通道病；6. 氯離子通道??；7. 離子通道病基因檢測8. 作用于各離子通道的治療藥物。,2024/2/24,4,1.離子通道的基本情況,離子通道（Ionic Channel）離子通道是主管離子進(jìn)出細(xì)胞的一種蛋白質(zhì)，廣泛分布于可興奮性與非可興奮性細(xì)胞膜上。特征 選擇性和門控。各離子順濃度梯度通過各自離子通道進(jìn)出細(xì)胞內(nèi)外；離子出入受到控制。功能 能產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號。,2024/2/24,5,,離子

3、通道的基本結(jié)構(gòu),,,S1,,S2,,S3,,S4,,S5,,S6,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,N,C,細(xì)胞外,細(xì)胞內(nèi),2024/2/24,6,離子通道的基本結(jié)構(gòu),離子通道蛋白是多亞基構(gòu)成的復(fù)合體。構(gòu)成孔道的是α亞基，它在膜上形成４個跨膜區(qū)，每區(qū)由６個呈α螺旋形式的跨膜肽段Ｓ1 ─Ｓ6

4、，其間由肽鏈連接。Ｓ5 ─Ｓ6 的肽鏈貫穿于膜內(nèi)構(gòu)成親水性選擇性離子通道，稱孔道區(qū)（ pore region），簡稱Ｐ區(qū)，是藥物影響的重要部位。Ｓ4 含有一些帶正電荷的氨基酸殘基，可隨膜電位變化而在膜內(nèi)移動，稱為電壓感受器（voltage sensor）。不同的通道結(jié)構(gòu)稍有不同。,2024/2/24,7,,,2024/2/24,8,離子通道的分類,按照出入的離子分類Na＋通道K＋通道Ca2＋通道Cl－通道,2024/2/24,9

5、,離子通道與動作電位的關(guān)系,,2024/2/24,10,,按照門控機(jī)制分類電壓門控離子通道（Voltage-gated Ionic Channels）又稱電壓依賴性離子通道（Voltage-dependent Ionic Channels）其開關(guān)由膜電位決定（電壓依賴）并與電位變化時間有關(guān)（時間依賴）。后者在維持可興奮細(xì)胞動作電位方面起著相當(dāng)重要的作用?；瘜W(xué)門控離子通道（Chemically-gated Ionic Channels

6、）又稱配體門控離子通道（Ligand-gated Ion Channels），其開關(guān)由相應(yīng)配體（如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)、藥物等）控制。,2024/2/24,11,,機(jī)械門控離子通道（Mechanically-gated Ionic Channels）其開關(guān)由機(jī)械刺激引起通道開放。如觸覺和聽覺感受器。其他門控離子通道 如容積敏感性鉀通道在細(xì)胞腫脹時開放；H+門控性陽離子通道與酸中毒有關(guān)；肽類門控性陽離子通道與傷害性感覺產(chǎn)生有關(guān)等

7、。非門控離子通道 始終處于開放狀態(tài)，不受外界信號刺激和影響。如神經(jīng)和肌肉細(xì)胞靜息狀態(tài)時鉀通道。,2024/2/24,12,,化學(xué)門控和電壓門控離子通道示意圖,2024/2/24,13,在門控機(jī)制中開關(guān)至少經(jīng)歷三種不同狀態(tài)的循環(huán)，即靜息關(guān)閉狀態(tài)（closed resting state， R）開放狀態(tài)（open state，O）失活關(guān)閉狀態(tài)（closed inactive state， I）

8、刺激后激活 依時逐漸失活 Ｒ Ｏ Ｉ 刺激后復(fù)活,,,,,,2024/2/24,14,,2024/2/24,15,A.L.Hodgkin 和A.F.Huxley提出“Ｈ－Ｈ模型”，他們假設(shè)通道的開關(guān)是由ｍ、ｈ兩個門來控制的。

9、即 ──────────────── ｍ門狀態(tài) ｈ門狀態(tài) 通道狀態(tài) ──────────────── 關(guān) 開 Ｒ 開 開 Ｏ 開 關(guān) Ｉ ────────────

10、────,2024/2/24,16,2.離子通道病,離子通道?。↖onic Channelpathies）是離子通道結(jié)構(gòu)缺陷所引起的疾病，也稱為離子通道缺陷性疾病。具體表現(xiàn)在編碼離子通道亞單位的基因發(fā)生突變或表達(dá)異常，或體內(nèi)出現(xiàn)針對通道的病理性內(nèi)源性物質(zhì)時，導(dǎo)致細(xì)胞激活、失活功能異常、機(jī)體生理功能紊亂，形成某些先天性或后天獲得性疾病，主要累及神經(jīng)、肌肉、心臟、腎臟等系統(tǒng)和器官。,2024/2/24,17,1990年美國Fontaine等

11、首次報道高鉀性周期性麻痹是因鈉通道α亞基基因突變所致，研究結(jié)果刊登在當(dāng)年的《科學(xué)》上，從而揭開了離子通道病研究序幕。,離子通道病的基本性質(zhì),2024/2/24,18,先天因素：隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，近年來大量研究表明細(xì)胞膜上的電壓門控鈉、鈣、鉀和氯離子通道的分子結(jié)構(gòu)異常及離子通道基因缺陷或功能改變都可導(dǎo)致疾病的發(fā)生。1995年Schott等在法國一家族中發(fā)現(xiàn)一些特殊類型的長QT綜合征病例，該家族成員中先后有2人發(fā)生心臟猝死，存活的

12、56人中，有21人受累。隨后出生的8人，其中4人攜帶該基因，第4代未出生者經(jīng)宮內(nèi)診斷，發(fā)現(xiàn)均有竇房結(jié)功能異常。后來發(fā)現(xiàn)是細(xì)胞內(nèi)錨蛋白異常所致。,離子通道病的病因,2024/2/24,19,錨蛋白：是細(xì)胞骨架錨蛋白（簡稱錨蛋白，Ankyrin），具有細(xì)胞萬能適配器的美稱，廣泛的存在于細(xì)胞內(nèi)，不同種屬的錨蛋白具有高度同源性，表明其對維持機(jī)體的正常功能具有重要作用。脊椎動物的錨蛋白分3類，即錨蛋白-R、錨蛋白-B及錨蛋白-G，它們分別由不同

13、的基因編碼，基因亦位于不同的染色體，其中錨蛋白-R在神經(jīng)元及橫紋肌細(xì)胞亦高表達(dá)，錨蛋白-B和錨蛋白-G在絕大多數(shù)細(xì)胞表達(dá)。由于30％-45％的遺傳性心律失常未找到病因，說明還有許多致病基因尚不為人所知。錨蛋白基因突變的發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致遺傳性心律失常，使人們第一次關(guān)注離子通道以外的領(lǐng)域，拓寬了人們的思路，為心律失常的研究提供了一套新的思維模式。,離子通道病的病因,2024/2/24,20,疾病因素：同時某些疾病又可引起離子通道功能的繼發(fā)性改變

14、。如高齡、心臟疾病、電解質(zhì)紊亂（尤其是低鈣血癥和低鎂血癥）、腎臟或者肝臟功能衰竭、心動過緩或者長間歇等。,離子通道病的病因,2024/2/24,21,藥物因素：在過去的20多年中多達(dá)23種易引起通道功能改變?？剐穆墒СＫ幙岫?、雙異丙吡胺、普魯卡因酰胺、索他洛爾、多非利特、伊布利特(胺碘酮除外）；抗生素紅霉素、克拉霉素、斯帕沙星；抗瘧藥氯喹、鹵泛群；抗精神失常藥氟哌啶醇、甲硫噠嗪、匹莫齊特；抗抑郁藥去甲咪嗪；胃腸動力藥西沙必利；抗過敏藥

15、特非那定、阿司咪唑；鎮(zhèn)痛藥美沙酮。其中特非那定、阿司咪唑、美沙酮、西沙必利被撤市或嚴(yán)格限制應(yīng)用。,離子通道病的病因,2024/2/24,22,離子通道病的分類,鈉通道病 骨骼肌鈉通道疾病 心臟疾?。旱谌愰LQT間期癥(LQT3)、原發(fā)性心室纖顫(IVF)鉀通道病 Adersen’s 綜合征 神經(jīng)性耳聾 陣發(fā)性共濟(jì)失調(diào),,高血鉀性周期麻痹 （HyperPP）先天性肌強(qiáng)直病 （P

16、C）鉀離子惡化肌強(qiáng)直?。≒AM）非典型肌強(qiáng)直病 （AM）,2024/2/24,23,鈣通道病低鉀性周期性麻痹、家族性偏癱型偏頭痛、發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)Ⅱ型、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)Ⅵ型、中央軸空癥氯通道病ClC-1的突變引起肌強(qiáng)直、ClC-K與人類Bartter’s 綜合征ClC-5的突變引起Dent’s 病,,2024/2/24,24,3. 鈉離子通道病,電壓門控性鈉通道（VGSCs）特性： 電壓依賴性：去極化 通道激活

17、 通道失活； 對Na+的高度選擇性； 激活和失活速度快； 有特異性激活劑和阻滯劑 。,,,內(nèi)向鈉電流達(dá)最大效應(yīng),2024/2/24,25,,分類：根據(jù)對鈉通道阻滯劑的敏感性分為神經(jīng)類鈉通道骨骼肌類鈉通道心肌類鈉通道,2024/2/24,26,,功能：心臟、神經(jīng)和肌肉細(xì)胞的動作電位始于快鈉通道的激活；對可興奮細(xì)胞動作電位除極時初始內(nèi)相電流負(fù)責(zé)；維持細(xì)胞膜的興奮性及其傳導(dǎo)

18、。,2024/2/24,27,基因?qū)W基礎(chǔ)：,研究資料表明人類染色體17q23(17號長臂23帶)位上鈉通道α亞基SCN4A基因突變可誘發(fā)骨骼肌鈉通道疾?。环肿硬±韺W(xué)研究表明位于染色體3p21-24上編碼心肌通道（hH1）SCN5A突變后可誘發(fā)LQT3、SQT、IVF(原發(fā)性室顫)、Brugada綜合征(右束支傳導(dǎo)阻滯-----多行性室速-----暈厥綜合征、意外夜間猝死綜合征)和進(jìn)行性心肌傳導(dǎo)缺陷。,2024/2/24,28,,202

19、4/2/24,29,臨床表現(xiàn)：,骨骼肌鈉通道疾病高血鉀性周期性麻痹（HyperPP）： 呈一過性肌無力或麻痹，以及在發(fā)作前出現(xiàn)肌強(qiáng)直征兆，通常發(fā)作于運(yùn)動后休息時或攝入富K+食物造成血鉀濃度升高引起。先天性肌強(qiáng)直?。≒C）： 肌肉強(qiáng)直，寒冷環(huán)境加劇，被動的高強(qiáng)度肌肉活動會引起長時期的肌無力。,2024/2/24,30,鉀離子惡化肌強(qiáng)直?。≒AM）： 與PC相似，肌肉在靜息后再活動時出現(xiàn)僵硬癥狀，不 表現(xiàn)

20、溫度依賴性，但可被攝入的K+所加劇。 非典型肌強(qiáng)直病（AM）： 肌肉僵硬、溫度的非依賴性及由胞外的K+濃度升高 引起的影響。,2024/2/24,31,心臟鈉通道疾病第三類長QT間期癥 (LQT3)： 心律失常

21、，心電圖QT間期延長，心肌細(xì)胞復(fù)極化異常。病人意識突然喪失、抽搐、驚厥、昏厥甚至猝死。原發(fā)性心室纖顫 (IVF) ： 心跳陡然過速（200~400次/min）且無規(guī)律，導(dǎo)致心臟對大腦和整個機(jī)體供血紊亂。,2024/2/24,32,2024/2/24,33,,Brugada 綜合征： 患者大多為男性，且以亞洲人為好發(fā)人群，臨床特征是昏厥、心跳停搏，發(fā)作時心電圖監(jiān)測幾乎均為室顫（VF）。心電圖QT間期延長，心肌細(xì)胞復(fù)極化異

22、常。病人意識突然喪失、抽搐、驚厥、甚至猝死。,2024/2/24,34,2024/2/24,35,2024/2/24,36,神經(jīng)鈉通道疾病鈉通道與癲癇、驚厥： 各種癲癇發(fā)作；良性家族性驚厥、熱驚厥等。鈉通道與疼痛： 三叉神經(jīng)痛、外周神經(jīng)痛、慢性疼痛、炎性疼痛等。,2024/2/24,37,4.鉀離子通道病,分類： 瞬時外向鉀通道（ Ito ） 延遲外向整流鉀通道（ IK ） 內(nèi)向整流鉀通道（ Kir ）

23、 鈣激活鉀通道（KCa） ATP敏感鉀通道（ KATP ） 乙酰膽堿激活鉀通道（ KACh ） 超速延遲整流鉀通道（ IKur ）,2024/2/24,38,,瞬時外向鉀通道（ Ito ）特性：電壓依賴性：Ito電流在細(xì)胞膜去極化時激活為外向鉀電流，其大小與細(xì)胞膜電位有關(guān)；時間依賴性：電流幅度與時間有關(guān)；頻率依賴性：通道開放頻繁，藥物阻滯作用強(qiáng)；失活：是心臟Ito電流的標(biāo)志性特征，指通道在去極化電壓作用下開放后構(gòu)型

24、改變，處于一種穩(wěn)定的非導(dǎo)通狀態(tài)。,2024/2/24,39,,瞬時外向鉀通道（ Ito ）功能：Ito是心肌細(xì)胞動作電位復(fù)極的重要因素，決定心電圖上T波的形成，并與缺血損傷的細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)；參與控制鈣電流密度， Ito通過影響平臺期起始部分，影響L-型鈣電流。,2024/2/24,40,,延遲外向整流鉀通道（ IK ）特性：在階躍電壓去極化后，其膜電導(dǎo)變化有一段明顯的延遲而命名；時間依賴性；電壓依賴性。,2024/2/24,41

25、,,延遲外向整流鉀通道（ IK ）功能：Ik具有明顯的種屬差異性。在豚鼠心房和心室肌細(xì)胞存在Ik通道，大鼠心室肌細(xì)胞缺乏Ik通道，故而ADP短；限制Na+內(nèi)流，IKr和Iks參與心肌細(xì)胞動作電位的復(fù)極化過程，IKs為復(fù)極2期的主要復(fù)極電流；IKr和IKs 通道是心律失常發(fā)生及抗心律失常藥物作用的重要靶點(diǎn)。,2024/2/24,42,,內(nèi)向整流鉀通道（Kir）特性：整流特性： Ik1電流在負(fù)于翻轉(zhuǎn)電位時的內(nèi)向部分與電壓呈線性關(guān)系，

26、而正于翻轉(zhuǎn)電位時不呈線性關(guān)系；電壓依賴性：細(xì)胞膜超極化時激活為內(nèi)向鉀電流，復(fù)極化過程表現(xiàn)為外向電流；時間依賴性；失活：極度超極化時，Ik1有快、慢兩相失活表現(xiàn)；,2024/2/24,43,,內(nèi)向整流鉀通道（Kir）功能：決定細(xì)胞的興奮性；防止由于Na+-K+泵的作用而使膜超極化大于鉀的平衡電位和減少鉀的丟失；減少由于持久的膜去極化時能量的耗竭；調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動。,2024/2/24,44,,內(nèi)向整流鉀通道（Kir）

27、功能：,2024/2/24,45,,鈣激活鉀通道（KCa）特性：分為大(B)、中(I)、小(S)電導(dǎo)型KCa；對電壓和鈣敏感；BKCa的門控機(jī)制表現(xiàn)出對胞內(nèi)鈣濃度的敏感性和對膜電位的依賴性；IKCa具有內(nèi)向整流特性；SKCa的門控機(jī)制有別于BKCa和 IKCa，明顯缺乏電壓依賴性，而對胞內(nèi)鈣濃度的敏感性卻強(qiáng)于兩者。,2024/2/24,46,,鈣激活鉀通道（KCa）功能：分布在除心肌細(xì)胞以外的血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神

28、經(jīng)細(xì)胞和其他組織細(xì)胞；在VSMC除直接參與膜電位形成外，其主要功能在于調(diào)控血管尤其是阻力血管的肌原性張力；參與維持內(nèi)皮細(xì)胞靜息膜電位，調(diào)節(jié)鈣離子內(nèi)流；神經(jīng)元表達(dá)多種Kca通道，在調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性，放電頻率和膜振蕩中起重要作用。,2024/2/24,47,,鈣激活鉀通道（KCa）分類：,2024/2/24,48,,ATP敏感鉀通道（ KATP ）特性：不同的Kir6.X和SUR（磺酰脲受體）亞基組成的KATP對KATP阻滯劑和開放

29、劑的定性及定量反應(yīng)不同；SUR1/Kir6.1所得的KATP可被代謝產(chǎn)物及二氮嗪激活；SUR1/Kir6.2和對低濃度的磺酰脲類藥物敏感；SUR2A/Kir6.1表現(xiàn)出天然胰腺β細(xì)胞KATP在核苷調(diào)節(jié)、生物物理特性和藥理學(xué)特性方面相似；SUR2A/Kir6.2的爆發(fā)放電模式與心肌細(xì)胞KATP相似；SUR2B/Kir6.1在Mg2+存在時，ATP是維持通道調(diào)控狀態(tài)下所必需的，但生理濃度ATP并不顯著抑制通道活性。,2024/2/

30、24,49,,ATP敏感鉀通道（ KATP ）功能：在心肌缺血、缺氧或代謝抑制胞漿中ATP/ADP比值下降時KATP通道開放，保護(hù)心肌免受缺血損傷，是已知產(chǎn)生缺血預(yù)處理諸因素的靶部位；胰腺β細(xì)胞KATP通道對胰島素分泌起十分重要的調(diào)節(jié)作用；KATP通道在缺氧時調(diào)節(jié)血管的張力，對血流代謝調(diào)節(jié)起重要作用。,2024/2/24,50,ATP敏感鉀通道（ KATP ）功能：,2024/2/24,51,2024/2/24,52,,乙酰膽堿激

31、活鉀通道（ KACh）特性：M受體鉀通道（KM）具有時間和電壓依賴性；心房毒蕈堿激活鉀通道 一種電導(dǎo)大、門控過程快的鉀通道，具有內(nèi)向整流特性；非選擇性陽離子通道 同時允許Na+、Ca2+或K+通過，由配體作用于相應(yīng)受體使之開放，屬于配體門控離子通道。,2024/2/24,53,,乙酰膽堿激活鉀通道（ KACh）功能：KM能夠維持靜息電位，降低神經(jīng)元的興奮性和限制重復(fù)放電頻率；ACh作用于M受體激活KACh，增加舒張電位

32、，導(dǎo)致負(fù)性頻率作用；非選擇性陽離子通道能夠通過興奮-收縮耦聯(lián)引起骨骼肌收縮。,2024/2/24,54,超速延遲整流鉀通道（ IKur ）特性：Ikur通道對四乙銨（TEA）、Ba2+及Ⅲ類抗心律失常藥不敏感，但對四氨基吡啶（4-AP）高度敏感；4-AP對Ikur選擇性抑制可以延長人心房的動作電位及心房的折返，而對心室無影響。,,2024/2/24,55,,超速延遲整流鉀通道（ IKur ）功能：Ikur通道可能是新一代安全的抗

33、心律失常藥物的靶點(diǎn)；阻滯Ikur通道的藥物不僅可以防止房顫或房撲，且不會導(dǎo)致室上性心律失常；選擇性Ikur抑制劑對QT間期無影響，并且能使心房顫動的病人恢復(fù)到竇性頻率。,2024/2/24,56,基因?qū)W基礎(chǔ) KCNJ2基因是引起Adersen’s綜合癥的首要基因； KCNQ1突變除可引起LQT綜合征外，KCNQ1/KCNE1

34、 突變時還

35、會產(chǎn)生一種隱性的先天性耳聾； 陣發(fā)性共濟(jì)失調(diào)與KCNA1基因突變有關(guān)，該基因位于 染色體12p13上，編碼電壓依賴性鉀離子通道 。 家族性高胰島素血癥是胰腺β細(xì)胞SUR1/Kir6.2亞基 1479位甘氨酸突變?yōu)榫彼崴隆?2024/2/24,57,臨床表現(xiàn)Adersen’s 綜合征 主要是內(nèi)向整流鉀通道（Kir）變異引起周期性麻痹、心律不齊和骨骼結(jié)構(gòu)異常三聯(lián)征。 神經(jīng)性耳聾 與內(nèi)向整流鉀通道（K

36、ir）變異有關(guān)，臨床表現(xiàn)以聽力障礙，減退甚至消失為主要癥狀。陣發(fā)性共濟(jì)失調(diào) 與內(nèi)向整流鉀通道（Kir）變異有關(guān)，患者首發(fā)癥狀是雙腿行走不穩(wěn)，產(chǎn)生共濟(jì)失調(diào)，有時還伴有短暫的認(rèn)知喪失和運(yùn)動失調(diào)。高胰島素血癥 主要是由于KATP變異導(dǎo)致高胰島素血癥。,2024/2/24,58,臨床表現(xiàn)SQT綜合征2000年，Gussak等首次正式提出了SQTS的概念，該類患者的心電圖以縮短的QT間期和高尖T波為主要特征，主要與編碼鉀離

37、子通道的基因相關(guān)，如KCNH2(SQTS1)、KCNQ1(SQTS2)、CNJ2(SQTS3)。這些基因被證實(shí)與LQTS和SQTS均有關(guān)聯(lián)。當(dāng)它們發(fā)生突變時，會導(dǎo)致鉀離子外流增加，復(fù)極加速，動作電位時程縮短，心房和心室肌復(fù)極的離散度增加，從而容易發(fā)生折返性心律失常。Gaita等發(fā)現(xiàn)，SQTS患者的家族成員發(fā)生SCD的風(fēng)險較高,2024/2/24,59,分類：根據(jù)門控機(jī)制分為： 電壓門控鈣通道和受體操縱性鈣通道根據(jù)作用方式分為：

38、 影響鈣內(nèi)流的鈣通道和影響內(nèi)鈣儲庫釋放的鈣通道根據(jù)作用部位分為： 細(xì)胞膜上的鈣通道和細(xì)胞器上的鈣通道根據(jù)[Ca2+]i 改變的方式分為： 外鈣內(nèi)流通道和內(nèi)鈣釋放通過的鈣通道,5.鈣離子通道病,2024/2/24,60,細(xì)胞外鈣內(nèi)流的通過的鈣通道分為：電壓門控鈣通道（VDC）：有T、L、N、P、Q和R等 6

39、個亞型受體操縱性鈣通道(ROC)鈣庫調(diào)控性鈣通道(SOC) 內(nèi)鈣釋放通過的鈣通道分為：三磷酸肌醇受體/鈣通道（IP3R) Ryanodine受體/鈣通道（RyR）,,,2024/2/24,61,電壓門控鈣通道特性：門控電壓：各類通道開放時所需的去極化電壓不同；激活和失活速度慢；動作電位形狀：由鈣通道開放引起的動作電位上升緩慢且有一平臺期；離子選擇性低；具有特異性的激動劑和阻滯劑。,,2024/2/24,62,鈣庫調(diào)控

40、性鈣通道特性：通道的激活不是由受體占領(lǐng)直接觸發(fā)的；只要能引起內(nèi)鈣庫的耗竭就能引起鈣通道的開放；對典型的VDC阻滯劑不敏感，在去極化時可以被抑制；ICRAC幅度很小，很難測量，加入高濃度Ca+緩沖劑可以使ICRAC增加10倍；對陽離子的通透性：Ca2+>Ba2+≥Sr2+>>>Na+；生理?xiàng)l件下，CRAC對Ca2+的選擇性與VDC相近，甚至有時高于VDC；雖然對單通道的活性還不清楚，但有證據(jù)顯示ICR

41、AC的轉(zhuǎn)運(yùn)體不是載體而是離子通道 ；雖然CRAC對的Mn2+通透性很低，但I(xiàn)CRAC的激活常伴有Mn2+ 內(nèi)流的增加；當(dāng)[Ca2+]i 增加時， ICRAC會受到抑制。,2024/2/24,63,,IP3R和RyR共同特性：這兩個受體最重要的特性就是對Ca2+的敏感性——鈣致鈣釋放（ Ca2+ -induced Ca2+ release，CICR特性 ），即當(dāng)少量Ca2+通過VDC內(nèi)流后，就會觸發(fā)大量的Ca2+從內(nèi)鈣庫釋放；,20

42、24/2/24,64,,IP3R的特性：無論是在單受體水平、單細(xì)胞水平還是在細(xì)胞群中，當(dāng)IP3與IP3R結(jié)合時，就會介導(dǎo)內(nèi)鈣庫釋放Ca2+；把IP3R嵌入脂膜中，當(dāng)IP3與之結(jié)合時通道的開放頻率增加；應(yīng)用膜片鉗技術(shù)研究了純化的IP3R單通道電導(dǎo)的特性，發(fā)現(xiàn)其呈四種電導(dǎo)狀態(tài)，電導(dǎo)值為20pS；IP3介導(dǎo)的IP3R通道開放具有全或無特性。,2024/2/24,65,,RyR的特性： 低濃度ryanodine與高親和力位點(diǎn)結(jié)合激活R

43、yR通道，高濃度ryanodine與低親和力位點(diǎn)結(jié)合抑制RyR功能，且兩者結(jié)合具有使用依賴性；RyR含有4個不同的結(jié)合位點(diǎn)；單通道研究顯示：在正常生理情況下，RyR包括有兩或三種關(guān)閉態(tài)和兩種開放態(tài) ；通道的門控和電導(dǎo)具有電導(dǎo)依賴性。,2024/2/24,66,2024/2/24,67,功能：主要調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度（[Ca2+]i）；T型鈣通道參與心臟自律性和血管張力的調(diào)節(jié)；L型鈣通道主要影響心臟興奮收縮偶聯(lián)和血管舒縮調(diào)節(jié)

44、；P型鈣通道在神經(jīng)遞質(zhì)的釋放中起重要作用，主要參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動。,,2024/2/24,68,基因?qū)W基礎(chǔ)低鉀性周期性麻痹至少有3種不同核苷酸替換，引起 CACNL1A3基因片段發(fā)生錯譯突變；P/Q型通道功能損害所致的5-羥色胺釋放缺陷，可能提供CACNL1A4突變和偏癱型偏頭痛發(fā)病間的聯(lián)系；發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)Ⅱ型與家族性偏癱型偏頭痛的同一基因 CACNL1A4突變有關(guān)；脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)Ⅵ型的病變本質(zhì)是由編碼多聚氨酰胺系

45、統(tǒng)的CAG三核苷酸重復(fù)序列擴(kuò)增所致；在有或無惡性高熱的中央軸空癥家族中都有骨骼肌RyR錯譯突變的報道。,2024/2/24,69,臨床表現(xiàn)低鉀性周期性麻痹： 發(fā)作性軀干和肢體無力，持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天，延髓 肌、呼吸肌通常不受累。家族性偏癱型偏頭痛： 頭痛伴有偏癱先兆，典型者為短暫性偏癱，持續(xù)數(shù) 小時至數(shù)天，也有時呈持續(xù)性。也可發(fā)生眼顫、共 濟(jì)失調(diào)和小腦萎縮等。,2024/2/24,70,發(fā)作性

46、共濟(jì)失調(diào)Ⅱ型： 表現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、眼顫、構(gòu)音不清和眩暈，可呈進(jìn)行 性，常見發(fā)作性眼顫和小腦萎縮等。 脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)Ⅵ型： 眼顫、構(gòu)音困難、肢體和步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、振動覺和 位置覺損害，病程晚期可出現(xiàn)吞咽困難。 中央軸空癥： 嬰兒或兒童期出現(xiàn)肌張力低下或近端肌無力，腱反射 減弱或消失，骨骼肌和心肌異常，易出現(xiàn)惡性高熱。,2024/2/24,71,兒茶酚胺敏感的多形性室速：CPVT是一種

47、嚴(yán)重的遺傳性心律失常，多發(fā)生于健康的青少年，常由運(yùn)動或激動誘發(fā)，心電圖表現(xiàn)為雙向性、多形性室性心動過速，臨床表現(xiàn)為暈厥或猝死，猝死率達(dá)30～50%。目前研究發(fā)現(xiàn)，CPVT其致病基因?yàn)镽yR2和CASQ2。CASQ2基因定位于人1號染色體pl1一p13．3，其編碼的CASQ2蛋白位于心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)終末池腔內(nèi)，在調(diào)節(jié)肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca方面起著重要作用。CASQ2基因突變可能降低CASQ2蛋白對Ca的結(jié)合能力，降低肌漿網(wǎng)儲存和釋放Ca的能力。在此

48、基礎(chǔ)上，若發(fā)生交感神經(jīng)興奮，容易導(dǎo)致膜電位的劇烈振蕩，從而誘發(fā)CPVT。,2024/2/24,72,RyR2基因突變呈常染色體顯性遺傳，而CASQ2基因突變卻屬于常染色體隱性遺傳。RyR2位于1號染色體q42—43，編碼心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)上的Ca 釋放受體，是一種由鈣離子誘導(dǎo)的Ca釋放受體基因，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，維持細(xì)胞正常的生理功能。相關(guān)基因突變導(dǎo)致RyR2通道功能發(fā)生異常，肌漿網(wǎng)釋放過多Ca，引起延緩后除極，心電圖上表現(xiàn)為雙向多

49、形室速。當(dāng)交感神經(jīng)興奮時，導(dǎo)致通道通透性增加，使Ca外流增加，容易誘發(fā)早期和延遲后除極，從而導(dǎo)致室性快速性心律失常的發(fā)生。,2024/2/24,73,帕金森?。阂訟TP敏感性鉀通道(ATP．sensitive potassium channels，Kl^TP)和電壓依賴性鉀通道(voltagegated potassium channels，Kv)為代表的鉀離子通道在基底節(jié)中存在大量的分布和表達(dá)，目前認(rèn)為其功能異常與帕金森病(Park

50、insong disease，PD)的發(fā)病密切相關(guān)，在PD的病理生理過程中具有重要作用。不同類型的鉀通道調(diào)制劑對于不同類型的PD模型具有一定的治療作用，鉀通道有望成為PD的一種新型治療靶點(diǎn)。已有的K ATP開放劑主要有iptakalim(Ipt)、pinacidil、diazoxide、cromakalim等，部分藥物經(jīng)離體及在體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對于PD模型具有治療作用。,2024/2/24,74,分類：電壓依賴性氯通道（VD-CLC）囊

51、性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)體（CFTR）容量調(diào)節(jié)性氯通道（VR-CLC）鈣激活的氯通道（CaCC）,6.氯離子通道病,2024/2/24,75,電壓依賴性氯通道（VD-CLC）特性：電壓依賴性開啟，并且同其分子結(jié)構(gòu)相對應(yīng)，具有快、慢閘門兩次開啟過程，慢閘門的關(guān)閉導(dǎo)致通道失活；具有PCl->PBr- > PI-離子滲透序列，是CLC家族氯通道電生理特征；不同的CLC家族氯通道又具有各自的特點(diǎn)。,,2024/2/24,76,,電

52、壓依賴性氯通道（VD-CLC）功能：骨骼肌CLC-1基因突變引起肌強(qiáng)直；CLC-2與細(xì)胞容量調(diào)節(jié)有關(guān)，是細(xì)胞內(nèi)Cl-濃度的調(diào)節(jié)體；目前發(fā)現(xiàn)CLC-3剪切變體CLC-3B可能是容量調(diào)節(jié)性氯通道的候選蛋白；CLC-5在胞飲中作用重要，功能缺失引起Dent’s病。,2024/2/24,77,,囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)體（CFTR）特性 ：CFTR是電壓非依賴性陰離子通道，激活過程必須有cAMP參與；在對稱性氯離子條件下為線性電流，值得注

53、意的是非對稱性氯離子條件下具有整流性；CFTR激動劑對治療囊性纖維化有重要意義。,2024/2/24,78,,囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)體（CFTR）的功能：CFTR除轉(zhuǎn)運(yùn)Cl-外，更為重要的功能是作為其他蛋白的調(diào)節(jié)體調(diào)節(jié)其功能，包括：調(diào)節(jié)HCO3-鹽和ATP轉(zhuǎn)運(yùn)；調(diào)節(jié)阿米洛利敏感性鈉通道和鉀通道；與細(xì)胞內(nèi)pH調(diào)節(jié)有關(guān)。,2024/2/24,79,,容量調(diào)節(jié)性氯通道（VR-CLC）特性：電流在細(xì)胞外低滲條件下激活，具有中度外向整流性

54、；具有SCN->I->NO3->Br->Cl->F->葡萄糖酸的陰離子滲透序列，有別于其他氯通道；在極化細(xì)胞表現(xiàn)“正電壓失活，負(fù)電壓緩慢失活”的特性，非極化細(xì)胞缺乏這種電壓依賴性。,2024/2/24,80,容量調(diào)節(jié)性氯通道（VR-CLC）功能：與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、調(diào)節(jié)性容量下降、凋亡性容量下降以及電活動有關(guān)；在心肌細(xì)胞中能加速折返性心律失常的發(fā)生發(fā)展，在心肌缺血和充血性心力衰竭中有重要作

55、用，其阻滯劑蒽羧酸(anthracene-9-carboxylic acid，9-AC)能夠預(yù)防心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷。,,2024/2/24,81,,鈣激活的氯通道（CaCC）特性：細(xì)胞內(nèi)鈣增加以電壓依賴方式激活該通道；電流具有外向整流性，在正電壓區(qū)緩慢激活，在負(fù)電壓區(qū)失活；具有SCN->I->Cl->gluconate的陰離子滲透序列，有別于其他氯通道；動力學(xué)特性明顯與[Ca2+]i 和電壓有關(guān)。,2024

56、/2/24,82,鈣激活的氯通道（CaCC）功能：是目前唯一具有細(xì)胞粘附功能的離子通道；在心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞等可興奮細(xì)胞，通過起始負(fù)極過程參與動作電位的形成，并形成后電位；在血管平滑肌細(xì)胞其介導(dǎo)的除極使電壓依賴性鈣通道激活，導(dǎo)致血管收縮。,,2024/2/24,83,基因?qū)W基礎(chǔ)人類先天性肌強(qiáng)直疾病的根本原因是ClC-1基因的突變；Bartter’s 綜合征是由ClC-Kb的突變引起的；ClC-5主要表達(dá)于腎臟

57、，ClC-5的基因突變與Dent’s病有密切聯(lián)系。,2024/2/24,84,臨床表現(xiàn) ClC-K與人類Bartter’s 綜合征： 肌無力，周期性麻痹，心律失常，腸麻痹等低鉀癥

58、 狀及煩渴，夜尿增多，骨質(zhì)疏松等。 ClC-5的突變引起Dent’s 病： 持續(xù)性高蛋白尿、高氨基酸尿，高鈣尿，但尿酸正 常。 ClC-1的突變引起肌強(qiáng)直： 以肌強(qiáng)直和肌肥大為主要臨床表現(xiàn)。,2024/2/24,85,2011年，美國節(jié)律學(xué)會／歐洲心臟節(jié)律學(xué)會頒布了國際首個《遺傳性心臟離子通道病與心肌病基因檢測專

59、家共識》。首先在先證者發(fā)現(xiàn)致病基因，然后檢測識別攜帶致病基因突變的高危親屬，并結(jié)合臨床檢測結(jié)果綜合判斷。目前，心肌病基因檢測已在國外應(yīng)用于臨床。將對診斷、預(yù)后和治療有新的認(rèn)識，通過長期隨訪觀察，以降低猝死率。,7.離子通道病基因檢測,2024/2/24,86,本共識基因檢測推薦原則：Ⅰ類推薦：已發(fā)現(xiàn)先證者基因突變，且基因檢測結(jié)果能夠影響其治療策略、預(yù)防措施及生活方式的選擇。Ⅱａ類推薦：基因檢測結(jié)果對治療或預(yù)防措施選擇無影響，但對

60、于生育咨詢有益或者患者要求了解自身遺傳基因狀況時。Ⅱｂ類推薦：有１項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或２項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)符合的可以考慮基因檢測（Ⅱｂ類推薦）。Ⅲ類推薦：不推薦。,,2024/2/24,87,肥厚型心肌?。ǎ龋茫停┍憩F(xiàn)為不明原因的心肌肥厚、心肌細(xì)胞排列紊亂和纖維化。多數(shù)典型ＨＣＭ 成人患者表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，老年或非典型ＨＣＭ 患者家族性發(fā)病率較低。大多數(shù)ＨＣＭ 患者無明顯癥狀，因此難以預(yù)測猝死發(fā)生，家族性成員篩查為預(yù)防治療提供了保障。,肥

61、厚型心肌病基因檢測,2024/2/24,88,致病基因β-肌球蛋白重鏈基因（ＭＹＨ７）及肌球結(jié)合蛋白-Ｃ基因（ＭＹＢＰＣ３）為ＨＣＭ 最常見的２個致病基因，突變率分別為１５％～２０％和２０％～４５％，每個基因占ＨＣＭ 患者的１／４～１／３。其他的致病基因中，每個基因占１％～５％甚至更少。ＭＹＢＰＣ３、ＭＹＨ７、ＴＮＮＩ３、ＴＮＮＴ２ 和ＴＰＭ１基因檢測推薦于臨床已確診ＨＣＭ 的患者和家族成員及其他相關(guān)親屬（Ⅰ類推薦）。,,2024/2

62、/24,89,致心律失常型心肌?。ǎ粒茫停┦牵常禋q以下人群發(fā)生室性心律失常和ＳＣＤ 的主要原因。ＡＣＭ 累及１側(cè)或２側(cè)心室，典型的亞型致心律失常型右室心肌?。ǎ粒遥郑茫┮杂沂覟橹鳌＃粒茫团R床診斷基于特征性心電圖（ＥＣＧ）表現(xiàn)、心律失常及心臟結(jié)構(gòu)和（或）組織學(xué)異常。明確的家族史和（或）致病基因突變有助于診斷。ＡＣＭ通常表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳較為罕見，表現(xiàn)為Ｎａｘｏｓ和Ｃａｒｖａｊａｌ綜合征（心臟皮膚綜合征）。,致心

63、律失常型心肌病基因檢測,2024/2/24,90,致病基因　大多數(shù)ＡＣＭ／ＡＲＶＣ致病基因編碼橋粒蛋白［斑珠蛋白（ＪＵＰ）、橋粒斑蛋白（ＤＳＰ）、斑菲素蛋－２（ＰＫＰ２）、橋粒芯糖蛋－２（ＤＳＧ２）及橋粒膠蛋白－２（ＤＳＣ２）］［１５］。橋粒以外的致病基因包括ＴＭＥＭ４３、ＴＧＦβ３及ＲｙＲ２。①在家族成員及其相關(guān)親屬中進(jìn)行該特定突變檢測（Ⅰ類推薦）。②在符合組診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者中進(jìn)行選擇性或全面基因（ＤＳＣ２，ＤＳＧ２，ＤＳＰ，ＪＵＰ，

64、ＰＫＰ２，ＴＭＥＭ４３）檢測能夠獲益（Ⅱａ類推薦）。③可疑患者（１項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或２項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)）可以考慮基因檢測（Ⅱｂ類推薦）。,,2024/2/24,91,擴(kuò)張型心肌?。ǎ模茫停┨卣餍员憩F(xiàn)為收縮功能障礙和左室擴(kuò)大。不明原因的ＤＣＭ 是“特發(fā)性擴(kuò)張型心肌?。ǎ桑模茫钡囊环N類型。對ＩＤＣ患者一級親屬進(jìn)行臨床篩查（病史、體征、ＥＣＧ、超聲心動圖），發(fā)現(xiàn)２０％～３５％的ＩＤＣ具有家族性發(fā)病，若把左室擴(kuò)大作為ＤＣＭ 早期指標(biāo)，高達(dá)４８％ＩＤＣ存

65、在家族性發(fā)病。,擴(kuò)張型心肌病心肌病基因檢測,2024/2/24,92,ＤＣＭ 呈常染色體異常。目前已發(fā)現(xiàn)３０多個與ＤＣＭ 有關(guān)的基因，主要包括細(xì)胞骨架蛋白基因、肌絲蛋白基因、核外膜蛋白基因以及離子通道蛋白基因等。每個基因占不到５％的家族性ＤＣＭ。其他遺傳模式包括Ｘ－連鎖遺傳、隱性遺傳和線粒體遺傳。基因檢測陽性率為１５％～２５％。①推薦基因檢測ＬＭＮＡ 和ＳＣＮ５Ａ 。,,2024/2/24,93,左室心肌致密化不全（ＬＶＮＣ）屬于先

66、天性心臟病，是由于心臟發(fā)育障礙而導(dǎo)致晚期心肌不能完全致密化的一種新的遺傳性心肌病，典型表現(xiàn)為左室心尖部、中側(cè)壁／下壁異常肌小梁形成。ＬＶＮＣ臨床表型可以從無癥狀到嚴(yán)重心力衰竭和（或）心律失常。,左室心肌致密化不全基因檢測,2024/2/24,94,致病基因 遺傳模式包括Ｘ連鎖遺傳、常染色體顯性／隱性遺傳及母系線粒體遺傳。散發(fā)者常見，占６０％～７０％。約有１５個基因參與發(fā)生，包括ＭＹＨ７、ＡＣＴＣ１、ＴＮＮＴ２、ＭＹＢＰＣ３、ＺＡ

67、ＳＰ等基因及離子通道編碼基因，每個基因占ＬＶＮＣ的２％，其中肌節(jié)蛋白相關(guān)基因突變最常見。此外，Ｘ－連鎖的編碼?；D(zhuǎn)移酶基因ｔａｆｆａｚｉｎ（ＴＡＺ）突變，導(dǎo)致Ｂａｒｔｈ綜合征，多見于年輕男性。線粒體異常為嬰兒和年輕兒童ＬＶＮＣ的主要特征和原因。推薦 ①在家族成員及其他相關(guān)親屬中進(jìn)行特定突變檢測（Ⅰ類推薦）。②臨床已確診患者，基因檢測可能獲益（Ⅱａ類推薦）。,,2024/2/24,95,發(fā)病罕見，可以分為原發(fā)性和浸潤性兩類，呈常染

68、色體顯性／隱性形遺傳，Ｘ－連鎖遺傳及母系遺傳。顯著廣泛的心肌間質(zhì)纖維化是典型的組織病理學(xué)改變。表現(xiàn)為心室充盈受損和舒張期心室容積減少，伴有正?；蜉p度異常的左室壁厚度和射血分?jǐn)?shù)，常并發(fā)擴(kuò)張型心肌病或肥厚型心肌病。,限制性心肌病基因檢測,2024/2/24,96,致病基因　家族性的存在遺傳異質(zhì)性。４個編碼肌節(jié)蛋白／肌絲蛋白的關(guān)鍵基因（ＭＹＨ７、ＴＮＮＴ２、ＴＮＮＩ３及ＡＣＴＣ）與發(fā)病相關(guān)，其中與ＭＹＨ７或與ＴＮＮＩ３相關(guān)的均占５％。肌節(jié)蛋