離子通道概論及鈣通道阻滯藥

1、1,第一節(jié) 離子通道概論,位置：細(xì)胞膜蛋白質(zhì)功能：離子進(jìn)出細(xì)胞之用意義：電活動的基礎(chǔ)（RP、AP）調(diào)節(jié)：膜電位，受體分類：電壓門控、化學(xué)門控； Na+，K+，Ca2+，Cl- 等狀態(tài)：靜息，激活，失活,2,一、離子通道研究簡史,Patch-clamp技術(shù),新藥開發(fā),Na+,Ca2+,K+,Cl-等電流,分子生物學(xué)技術(shù),單細(xì)胞電流記錄,離子通道的結(jié)構(gòu)與功能,藥物作用機(jī)制,基因克隆及蛋白表達(dá),,,,,,,,,通道蛋白功

2、能測定,3,4,Patch-clamp(膜片鉗)技術(shù),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,探頭,計算機(jī),模數(shù)轉(zhuǎn)換,膜片鉗放大器,,,樣品池,單細(xì)胞,,,5,Patch-clamp(膜片鉗)技術(shù),,,,,,,,,,,,,,,,K+,Ca2+,Na+,+,+,-,電極,電極,-,-,,6,二、離子通道的特性,(1) 選擇性（selectivity）Na+通道，K+通道，Cl-通道, Ca2+通道(2

3、) 門控性（gating） 化學(xué)門控：膜外側(cè)化學(xué)信號控制電壓門控：膜兩側(cè)電位差控制,,,,,,,,,,,,,,,,激活門,激活門,激活門,失活門,失活門,失活門,Na+,Ca2+,K+,,,靜息態(tài),失活態(tài),激活態(tài),,復(fù)活,離子通道的門控特征,除極化,復(fù)極化,8,三、離子通道分類,（一）根據(jù)激活的方式分類：1、電壓門控離子通道(voltage gated channels) Voltage-dependent；Time-

4、dependent2、化學(xué)門控離子通道(ligand gated channels) 遞質(zhì)與蛋白分子上的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合而開啟,（二）根據(jù)選擇通透的離子分類 鈉通道、鈣通道、鉀通道、氯通道,9,1、鈉通道(sodium channels),均為電壓門控離子通道。已克隆9種基因功能：維持細(xì)胞膜興奮性及傳導(dǎo)性位置：心臟、神經(jīng)、肌肉細(xì)胞特征：①電壓依賴性 ②激活、失活速度快 ③有特異性激動劑和阻

5、滯劑,10,2、鈣通道(calcium channels),1、電壓門控性：L T N P Q R亞型已確定心肌細(xì)胞存在L-型和T-型兩種是外鈣內(nèi)流的主要途徑2、受體調(diào)控性：IP3Rs，RyRs存在細(xì)胞器上，是儲鈣釋放的主要途徑,第二信使(IP3、Ca2+)→激活受體→通道開放→內(nèi)鈣釋放,故稱為細(xì)胞內(nèi)受體門控離子通道,11,3、鉀通道(potassium channels),分布廣泛，目前亞型最多，作用最復(fù)雜。1987年克隆出

6、第一個亞型的基因，現(xiàn)幾十個亞型。類型：1、電壓依賴性鉀通道：Ikr，Iks， Ito，If 等2、鈣依賴性鉀通道： BKCa，IKCa，SKCa 等3、內(nèi)向整流鉀通道：IK1 等4、配體敏感鉀通道：KATP，KAch 等,功能：主要是K+外流，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的膜電位和興奮性，影響平滑肌的舒縮活性,12,分布：興奮性細(xì)胞膜 非興奮性細(xì)胞膜：如肥大細(xì)胞 細(xì)胞器質(zhì)膜：溶酶體、線粒體9種亞型之一：γ

7、-氨基丁酸受體(GABA-R) 屬配體門控Cl-通道，分布在CNS,4、氯通道(chloride channels),GABA與GABAA受體結(jié)合→氯通道開放→ Cl-內(nèi)流→細(xì)胞膜超極化→突觸后抑制,Science Vol 280, April 1998,C,14,四、離子通道的生理功能,1、決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性2、介導(dǎo)興奮-收縮偶聯(lián)和興奮分泌偶聯(lián)3、調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動4、參與細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程5、維持細(xì)胞

8、正常形態(tài)和功能完整性,15,第二節(jié) 作用于離子通道的藥物,一、作用于鈉通道的藥物鈉通道阻滯劑：1、局麻藥：普魯卡因2、抗癲癇藥：苯妥英鈉、卡馬西平3、抗心律失常藥：奎尼丁,16,二、作用于鉀通道的藥物,（一）鉀通道阻滯藥(potassium channels blockers, PCBs)1、選擇性：蜂毒明肽、蝎毒(CTX) 2、非選擇性：四乙基胺（TEA） 4-氨基吡啶（4-AP）

9、 用于肌肉麻痹，中樞抑制3、磺酰脲類降糖藥：格列苯脲4、Ⅲ類抗心律失常藥：胺碘酮、索他洛爾,（二）鉀通道開放藥(potassium channels openers, PCOs)根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分7組用于治療高血壓、心絞痛和心肌梗塞、充血性心衰，有心肌保護(hù)作用等,18,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,(calcium channel blockers ，CCB),19,概念：是一類阻滯Ca2+從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴性Ca2

10、+通道流入細(xì)胞內(nèi)的藥物，又稱鈣拮抗藥(calcium antagonists),概 述,鈣離子的生理意義,參與生物信息傳遞、心臟起搏、肌肉收縮、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、腺體分泌等,20,一、鈣拮抗藥的分類,（一）選擇性鈣拮抗藥1.二氫吡啶類（DHPs）： 硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平、尼莫地平等2.苯并噻氮卓類（硫氮卓類，BTZs）： 地爾硫卓（diltiazem）等3.苯烷胺類（PAAs）： 維拉帕米（vera

11、pamil）等（二）非選擇性鈣拮抗藥 普尼拉明、芐普地爾、卡羅維林、氟桂利嗪等,21,二、鈣拮抗藥的作用機(jī)制,α亞基：貫穿細(xì)胞膜內(nèi)外側(cè)，是主要功能單位 ---與鈣拮抗藥結(jié)合→通道蛋白質(zhì)構(gòu)象變化→阻礙Ca2+經(jīng)過通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（非藥物單純阻塞通道所致）。,1. 通道的機(jī)能狀態(tài)與藥物的理化性質(zhì)：靜止態(tài)：通道關(guān)閉，但可被激活；激活態(tài)：通道開放，Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn); 維拉帕米，地爾硫卓：具有親水分子 降低開放速

12、率失活態(tài)：通道關(guān)閉，不能被激活。 硝苯地平：具有疏水分子 延長失活時間,,,23,,,,,,,,,,,,,,,,電壓依賴性鈣通道的三種狀態(tài)及門控系統(tǒng),2. 頻率依賴性: 通道開放越頻繁，阻滯作用越強(qiáng)對房室結(jié)作用占優(yōu)勢? 對心臟選擇性高； 維拉帕米，地爾硫卓3. 電壓依賴性: 除極水平越高，阻滯作用越強(qiáng)擴(kuò)血管作用占優(yōu)勢 ? 對血管選擇性高 硝苯地平,25,三、鈣拮

13、抗藥的藥理作用,1.對心肌的作用（1）負(fù)性肌力作用(直接作用) 間接作用：擴(kuò)血管、降血壓→反射性交感神經(jīng)興奮→正性肌力（硝苯地平作用強(qiáng)）,（2）負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用,抑制竇房結(jié)4相 Ca2+內(nèi)流→4相除極速度↓ →自律性↓→心率↓抑制房室結(jié)0相Ca2+內(nèi)流→0相除極速度↓→房室傳導(dǎo)↓,整體---反射性交感神經(jīng)興奮---部分抵消,維拉帕米、地爾硫卓：作用強(qiáng)硝苯地平：作用弱,,2.對平滑肌的作用,（1）血管平滑肌全身小A

14、舒張→外周阻力→BP↓冠A舒張：大輸送血管、小阻力血管、側(cè)枝血管舒張腦血管：尼莫地平、氟桂利嗪作用較強(qiáng)舒張腎臟小動脈→利尿,（2）其他平滑肌松弛支氣管平滑肌：防治哮喘較大劑量松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑?。?解痙作用，以苯烷胺類的作用最強(qiáng),3. 抗動脈粥樣硬化作用①阻止鈣超負(fù)荷造成的動脈壁損害②抑制血管平滑?。╒SMC）增殖和動脈基質(zhì)蛋白合成，增加血管壁的順應(yīng)性。③抑制脂質(zhì)過氧化

15、，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞④降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇的水平,4.對紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)和功能的影響,（1）對紅細(xì)胞的影響 減輕Ca2+超負(fù)荷對紅細(xì)胞的損傷，增加紅細(xì)胞變形能力，降低血液粘滯性（2）對血小板活化的抑制作用,5.對腎臟功能的影響增加高血壓病人腎血流量，但對腎小球濾過率的影響??；有排鈉利尿作用。,30,四、鈣拮抗藥的臨床應(yīng)用,1、高血壓：理想的抗高血壓作用2、心絞痛(angina pectoris)：變異型：休息時發(fā)作，冠脈痙攣引起。

16、 Ca2+拮抗藥是首選藥(硝苯地平）穩(wěn)定型：勞累、激動時發(fā)作。 三類藥物均可使用不穩(wěn)定型：較嚴(yán)重，無明顯誘因，晝夜都可發(fā)作 維拉帕米和地爾硫卓效果好,3、心律失常：室上性心動過速首選維拉帕米4、腦血管疾?。耗崮仄?、氟桂利嗪等用于腦血管痙攣、血管性頭痛5、其他：雷諾病—尼莫地平、硝苯地平預(yù)防動脈粥樣硬化支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經(jīng)等—維拉帕米對抗腫瘤藥物耐藥