離子通道與心律失常

1、心肌離子通道與心律失常(ion channels in myocardium and arrhythmia),西安交通大學醫(yī)學院病理生理學科鄧秀玲,第一節(jié) 心肌的離子通道,離子通道是細胞膜上貫穿脂質雙分子層、中間具有親水性孔道的特殊蛋白質，允許適當大小和電荷的離子以被動轉運的方式通過。,一. 離子通道的概念及特征,離子通道具有兩大特征: 離子選擇性：指每種通道對一種或幾種離子有較高的通透能力，而對其他離子則不易或不能通過。

2、包括離子大小選擇性及電荷選擇性。 門控特性：指引起通道開放與關閉的條件。,Components of Cell MembraneBiophysical Structure,K+ channel pore structure from Doyle et al. (Science, 280:69-77, 2019),Na+,K+,Gated Ion Channels,,,,Extracellular(i.e. ground),

3、Intracellular(negative voltage with respect to ground),二. 離子通道的分類,(一) 非門控離子通道 通道沒有門控，始終處于開放狀態(tài)，離子可隨時進出細胞。 (二) 電壓門控離子通道（voltage-gated ion channels） 通道的開啟與關閉受膜電位的變化決定，具有電壓依賴性(voltage-dependent)，并與電位變化的時間有關(ti

4、me-dependent) 。,根據(jù)離子通道門控特性的不同分類：,(三) 配體門控離子通道 (ligand-gated ion channels) 通道的門控行為受其相應配體的控制。激動劑與通道蛋白結合后，導致通道開放，產(chǎn)生離子流。 (四) 機械門控離子通道 (mechanically-gated ion channels) 由機械牽拉激活的離子通道。 （五）其他門控離子通道 細胞容積敏感的鉀通道、鈉激活的鉀通道等。,

5、根據(jù)離子通道離子選擇性的不同分類：,(一)鈉通道 (sodium channels) 存在于快反應心肌細胞膜，開放時選擇性允許Na+內流。其特征是：（1）電壓依賴性 去極化達到一定水平時被激活，通道開放產(chǎn)生內向鈉電流（INa），當達到最大效應后，失活關閉。（2）激活和失活速度快 前者1ms, 后者10ms內完成。,三. 心肌電生理特性的相關離子通道,根據(jù)電壓依賴性和對TTX的敏感性不同分為：快（瞬時）鈉通道：參與

6、AP 0期去極化。 慢（持久）鈉通道：參與AP 2期平臺的形成。,心肌電壓門控鈣通道有兩種亞型： L-型 (long-lasting)：廣泛存在于所有心肌細胞膜。激活電壓高、電流較大、持續(xù)時間長，可被DHPs和Mn2+阻滯。直接參與竇房結、房室結0期去極化，心房和心室肌的收縮，維持心房肌、心室肌2期平臺。 T-型(transient type)：存在于竇房結、房室結，激活電壓低，電流微弱 (tiny)

7、 而短暫(transient) ，可被Ni2+和miberfradil阻滯。參與竇房結舒張去極化的后2/3部分。,2. 受體調控鈣通道 存在于細胞器，是細胞內貯存鈣釋放進入胞漿的途徑 。 (1) Ryanodine受體鈣釋放通道 經(jīng)ICa-L 通道內流的Ca2+可觸發(fā)心肌肌漿網(wǎng)上的RyR2釋放貯存鈣，引起心肌收縮。 (2) IP3受體通道 在心臟，IP3R1與藥物和激素引起的心肌收縮反

8、應有關，也參與心臟節(jié)律的調節(jié)和細胞間信號交流 。,(三) 鉀通道 (potassium channels) 是廣泛存在、種類最多、作用最復雜的一類通道。 1. 電壓門控鉀離子通道 (1) 瞬時外向鉀通道 (transient outward K+ channels) 其電流為IA或Ito1。 在去極化明顯時激活，產(chǎn)生外向電流無整流特性，參與動作電位1相復極過程。特點是激活迅速、失活快，可被4-AP

9、特異性阻滯。Ito1通道分布于所有心肌細胞，但其密度在不同部位有差別。,(2) 延遲整流鉀通道 (delayed rectifier K+ channels) 其電流為IK。在去極化時激活而產(chǎn)生外向電流，與膜的復極化有關，在決定APD中起重要作用。,心肌IK有3種成分： 慢激活延遲整流鉀電流（IKs） 激活時間>3s，可被Chromol 293B特異性阻滯。 Iks在心臟不同部位都有表達，但在不同的心室肌細胞其密度不

10、同。 Iks與IKr為心肌細胞AP復極3期的主要離子流。克隆的基因KvLQT1及minK共同表達產(chǎn)生的電流具有IKs的特性。,快激活延遲整流鉀電流（IKr） 激活時間150ms，可被Ⅲ類抗心律失常藥阻滯，使APD延長?？寺〉幕騂ERG及minK或MirP-1共同表達出的電流認為是IKr。 超快激活延遲整流鉀電流（IKur） 激活快（僅50 ms），該電流在調控人心房復極中起重要作用，與房性心律失常的發(fā)生有密切關系?？寺〉腒

11、v1.5通道與人心房IKur 相同。,(3) 內向整流鉀通道 (inward rectifier K+ channels，Kir channel) 其電流為IK1。該通道對K+選擇性很高，依賴于細胞外K+的存在，開放程度受膜電位影響（超極化部分為明顯的內向電流，去極化部分為弱小的外向電流），可被Ba2+阻滯。IK1參與快反應細胞動作電位的3相復極，但主要維持4相靜息電位。,細胞除極到較正電位時外向電流趨于零，稱之為內向整流（即外向

12、K+電流幅度不隨除極膜電位增大而增大，反而隨膜電位增加而減小）。,Voltage-Dependent IK1,From Li et al: Am J Physiol 2019; 283:H1031-41,Control,Ba2+ 2 mM,(4) 起搏通道(pacemaker channels) 其電流為If，由K+和Na+共同攜帶。 If為超極化激活的時間依賴性內向整流電流，是竇房結、房室結和希浦系統(tǒng)的起搏電流 之一。 Adr激活

13、If而Ach抑制If。,2. 配體門控鉀離子通道 (1)乙酰膽堿激活的鉀通道(acetylcholine-activated K+ channels)：其電流為IK(Ach) ，具內向整流特性。該通道存在于竇房結、心房肌、房室結、浦肯野纖維和心室肌細胞，Ach激活此通道增加舒張電位而導致負性頻率和負性傳導作用。,（2）ATP敏感性鉀通道 (ATP-sensitive K+ channels)：其電流為IK(ATP) ，具

14、內向整流特性。 KATP的激活有賴于細胞內ATP的下降。 該通道對缺血心肌有保護作用，其特異性開放劑有克羅卡林、吡那地爾等；阻滯劑有格列本脲等。,(四) 氯通道 (chloride channels) 是一組功能和結構不同的選擇性陰離子通道，允許Cl-、Br-、I-等通過。 1. Ca2+激活的氯通道 (calcium-activated chloride channel, CaCC) 其電流為ICl-Ca

15、，又稱瞬時外向Cl-電流。該通道的激活依賴于細胞內Ca2+濃度的增加。心肌CaCC在膜電位-30mV開放，使細胞外Cl-進入細胞內，形成外向電流（ Ito2），參與復極1期。,2. 腫脹激活的氯通道 (swelling-activated chloride channel, SaCC) 其電流為ICl-swell，具外向整流特性。該通道激活使膜電位去極化，動作電位時程縮短。,3. 囊性纖維化跨膜電導調節(jié)體 (cystic fibr

16、osis transmembrane conductance regulator, CFTR) 為電壓非依賴性陰離子通道，激活過程必須有cAMP參與，故稱cAMP調節(jié)的氯通道（cAMP-regulated chloride channels），其電流為ICl-cAMP。該通道激活使膜電位輕微去極化，動作電位時程明顯縮短，以拮抗由β1 受體激動刺激ICa-L有關的動作電位時程延長。,在某些情況下，ICl-swell和ICl-cAMP于平

17、臺期激活，其明顯的外向電流使動作電位時程明顯縮短。,第二節(jié) 心肌細胞的電活動,一．心肌細胞的分類1.工作心?。褐感姆考?、心室肌的細胞，具興奮性、傳導性和收縮性，執(zhí)行泵血功能。,2.特殊傳導系統(tǒng)：包括竇房結、房室交界區(qū)（房室結、房室束、左右束支）、浦肯野纖維，具自律性、興奮性、傳導性，產(chǎn)生和傳播興奮，控制心臟活動的節(jié)律。,二．心肌細胞的跨膜電位,細胞膜內外存在著電位差稱為跨膜電位。,1.靜息電位 （resting potential,

18、 RP） 指靜息狀態(tài)下細胞膜內外的電位差。自律細胞用最大舒張電位（maximum diastolic potential, MDP）來代表RP。,竇房結細胞：-50 ~ -65 mV心房肌細胞：-80 ~ -90 mV房室結細胞：-60 ~ -70 mV浦肯野纖維：-90 ~ -95 mV心室肌細胞：-80 ~ -90 mV,離子電流的方向是以正離子移動的方向來確定：正離子由胞外流向胞內稱為內向電流；正離子由胞內流向胞外稱

19、為外向電流（負離子由胞外流向胞內也稱為外向電流）。,跨膜電位是由于離子發(fā)生跨越有電阻抗的細胞膜的流動而形成的。,離子跨膜流動的機制：1. 經(jīng)離子通道易化的被動轉運（主要形式） 動力：電-化學梯度；發(fā)生取決于膜對離子的電導。2. 經(jīng)離子泵的主動轉運3. 經(jīng)離子交換的繼發(fā)性主動轉運,Chemical gradients and currents across the resting potential,,+ + + + + +

20、 + + + + + + + + + + + + +,_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _,,Ei (mV) -47 -94 +67 +130,靜息時K+電導 >>Na+電導，RP接近于EK。,A–,A–,,,,,,,,,,,,,,0 mV,,,,,,2.動作電位（action

21、 potential, AP）心肌細胞興奮時產(chǎn)生的可以擴播的電位變化，包括去極化和復極化兩個過程。,Differential APs in the Heart,The cardiac APs are different in SA node and AV node from other specified conduction tissue in morphology and duration.Atrial AP is shorte

22、r than ventricular AP in morphology and duration.Waves of electrocardiogram reflect the electrical activity of different part in the heart.,心肌細胞AP大致可分為兩類,0,1,2,3,4,Five phases of ventricular AP,,,,,,Major depolarizing a

23、nd repolarizing currents underlying ventricular AP,Ion currents in human atrium & ventricle,,心房肌AP特點：1期復極較迅速，平臺期不明顯，3期復極和靜息期有KAch通道參與。,Action potentials of autorhythmic cells,舒張去極化 (diastolic depolarization) 指自律細胞

24、的膜電位在電舒張期會發(fā)生自動去極化，去極化達到閾電位水平，就產(chǎn)生一個自律性的AP。,舒張去極化是由于內向電流超過外向電流引起：浦肯野細胞的舒張去極化主要依賴于內向電流If的增加，外向電流IK的衰減作用不大。,浦肯野細胞的0期去極快，1期復極快，平臺期長，整個APD長達500ms，有4期自動去極速率慢。,Action potentials of autorhythmic cells,舒張去極化由外向電流IK的衰減和內向電流If，ICa-

25、T的增加引起。,0期去極由ICa-L引起，沒有1期和2期，3期由IK引起，有4期自動去極化過程。,SA,Action potentials of different autorhythmic cells,AV,PF,,,,,SA node AP shows a deeper slope of pacemaker potential, and has the fastest pacemaker rates of ~90-100 beat

26、s/ min and so is the normal pacemaker.,The AV node is the next fastest (~40-60 beats/min). In normal conditions helps spread AP to ventricles from right atrium,Purkinje fibers have 15-30 beats/ min. Under normal conditi

27、ons helps spread AP to rest of ventricles,ICa,INa,ICa,,,,* AV node, His-Purkinjer fiber are thought to be “Latent" pacemaker regions,Electrical Activity in the Heart and ECG,P wave: Spread of excitation through a

28、tria. P-R interval: Atria Contract, Excitation within AV node.QRS Complex: Spread of excitation through ventricles.Q-T interval: AP phase 2, duration of ventricles contraction.T wave: Ventricles Repolarize.,P,T

29、,第三節(jié) 心律失常的發(fā)生機制,心律失常是指心臟激動的起源、頻率、節(jié)律、傳導速度和傳導順序等異常。,(一)自律性提高 竇房結起博功能的改變和異位起博活動的出現(xiàn)均可引起心律失常。 1．正常自律機制改變 2．異常自律機制形成,一．心律失常發(fā)生的幾個基本機制,(二)觸發(fā)活動 觸發(fā)活動(triggered activity)指沖動的形成是由于緊接著一個動作電位后的第二次閾值除極即后除極（afterdepolarization）

30、所造成。觸發(fā)活動引起AP發(fā)放，是常見的形成心律失常的機制。,1. 早后除極（early afterdepolarization, EAD）是一種發(fā)生在完全復極之前的后除極，常發(fā)生于2、3相復極中，APD過度延長時易于發(fā)生。早后除極所觸發(fā)的心律失常以尖端扭轉型 (torades de pointes)心動過速常見。誘因有藥物、低血鉀等。,后除極有兩種類型：,2. 遲后除極（delayed afterdepolarization, DAD）

31、是細胞內Ca2+超載情況下，發(fā)生于動作電位完全或接近完全復極時的一種短暫的振蕩性除極。誘因有強心苷中毒、心肌缺血、細胞外高鈣等。,尖端扭轉型心律失常心電圖,（三）折返 折返（reentry）是指一次沖動下傳后，又可順著另一環(huán)行通路折回而再次興奮原已興奮過的心肌，是引發(fā)快速型心律失常的重要機制之一。,1.解剖性環(huán)行通路產(chǎn)生條件： (1)存在解剖學環(huán)路 (2)環(huán)路中有單向傳導阻滯或各部位ERP不一致。 (3

32、)折回的沖動落在原已興奮心肌的不應期之外。2.功能性環(huán)行通路,,,,,正常心肌,單向傳導阻滯,折返形成,預激綜合征中房室折返環(huán)路的形成,折返與心室顫動,二．心律失常發(fā)生的分子機制,（一）長QT綜合征 (long QT syndrome, LQTS) LQTS是以心電圖QT間期延長和發(fā)生惡性心律失常性暈厥及猝死為特征的一組癥侯群。,1. 遺傳性LQTS 是第一個被肯定的由基因缺陷引起復極化異常的心肌細胞離子通道病，也是第一個

33、從分子水平解釋心律失常發(fā)生機制的疾病。LQTS分為多種亞型。,心肌細胞離子通道的結構和功能改變所引起的離子流異常是心律失常發(fā)生機制的焦點。,Long QT Syndrome,Long QT interval-The QT interval normally varies with heart rate - becoming shorter at faster rates. It is usually corrected using t

34、he cycle length (R-R interval) as shown opposite. normal QTc = 0.42 seconds,Long QT syndrome,LQTS亞型及突變基因,2. 獲得性LQTS （1）心力衰竭 衰竭心臟的心肌細胞表現(xiàn)為APD延長（Ito，IK1和IKs選擇性下調），復極異常不穩(wěn)。（2）藥物誘發(fā)LQTS 特別是阻斷IKr通道的藥物，如奎尼丁、索他洛爾、多非利特、硫利達嗪