琥珀酸美托洛爾的晶型研究.pdf

1、琥珀酸美托洛爾(Metoprolol succinate)，化學(xué)名為:1-異丙氨基-3-[對(duì)-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸鹽，是一種心臟選擇性β1受體阻滯劑，用于治療高血壓、心肌梗塞和心絞痛等疾病。琥珀酸美托洛爾屬于多晶型藥物，藥物的不同晶型在外觀、熔點(diǎn)、密度、溶解度、溶出速度以及生物利用度等方面有顯著的差異，從而會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性、生物有效性以及臨床療效的發(fā)揮，所以對(duì)于藥物多晶型現(xiàn)象的研究越來(lái)越受到人們的關(guān)注。目前琥珀酸美

2、托洛爾的多晶型研究中僅有一種晶型被發(fā)現(xiàn)，專利CN102633660于2012年公開(kāi)了這種晶型（在本論文中命名為晶型Ⅰ）。
　　本課題主要對(duì)琥珀酸美托洛爾的晶型進(jìn)行了研究，首先培養(yǎng)了晶型Ⅰ的單晶體，精確解析了其晶體結(jié)構(gòu)，并制備出尺寸為200～600μm的大顆粒產(chǎn)品。同時(shí)利用蒸發(fā)溶劑重結(jié)晶的方法獲得琥珀酸美托洛爾的一種新晶型，命名為晶型Ⅱ。另外，在對(duì)硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ穩(wěn)定性的研究中，通過(guò)離心力輔助重結(jié)晶技術(shù)有效改善了其結(jié)晶過(guò)程，獲得

3、了較穩(wěn)定的晶型Ⅰ。具體內(nèi)容如下:
　　(1)用溶劑低溫重結(jié)晶的方法培養(yǎng)了琥珀酸美托洛爾晶型Ⅰ的單晶，再通過(guò)單晶X射線衍射測(cè)試得到了相關(guān)晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示:晶型Ⅰ屬單斜晶系，空間群為C2/c，晶胞參數(shù)a=26.2882(19)(A)，b=8.0679(4)(A)，c=17.4142(11)(A)，α=90°，β=107.35°，γ=90°;晶胞體積V=3525(4)(A)3，晶胞內(nèi)分子數(shù)Z=4，熔點(diǎn)為138.09℃。同時(shí)，在制備

4、單晶過(guò)程中，通過(guò)控制溶液飽和度和低溫形核時(shí)間，再經(jīng)過(guò)控制打漿速度來(lái)分散顆粒，能得到尺度為200～600μm的大顆粒琥珀酸美托洛爾，大顆粒產(chǎn)品能有效改善其流動(dòng)性，便于制劑。
　　(2)用蒸發(fā)溶劑重結(jié)晶的方法制備出琥珀酸美托洛爾的一種新晶型，命名為晶型Ⅱ。其制備工藝為:將琥珀酸美托洛爾的粗品溶解于相應(yīng)溶劑（甲醇或去離子水）中，在一定溫度(75～100℃)或真空度(0.02～0.04MPa)下緩慢蒸發(fā)2～12h，析晶即可得到晶型Ⅱ。

5、r>　　晶型Ⅱ的XRD特征峰對(duì)應(yīng)的2θ為3.849°，7.729°，10.711°，12.029°，14.348°，19.510°，20.350°和20.650±0.2°等。經(jīng)多晶衍射指標(biāo)化分析可知，其空間群為P2/m，屬于單斜晶系，晶胞參數(shù)a=8.4189(0.0079)(A)，b=5.7619(0.0077)(A)，c=23.1658(0.0081)(A)，α=90°，β=199.81(0.015)°，γ=90°;晶胞內(nèi)分子數(shù)Z=1

6、，R=0.19。晶型Ⅱ的熔點(diǎn)為124～128℃，熱焓值為182.19±2J/g，呈棒狀。其紅外光譜特征吸收峰位于2804cm-1，1647cm-1，1296cm-1，1014cm-1，926cm-1，820cm-1和509cm-1等。長(zhǎng)期熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表示，第12周后，晶型Ⅱ基本轉(zhuǎn)晶成晶型Ⅰ，可知晶型Ⅱ?qū)儆趤喎€(wěn)定晶型。
　　(3)采用離心力輔助重結(jié)晶技術(shù)來(lái)改善硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ的結(jié)晶。結(jié)果表明:所制備的產(chǎn)品其結(jié)晶度和熱穩(wěn)定性比