琥珀酸美托洛爾微丸緩釋片的研制.pdf

1、目的：高血壓、心絞痛、心律不齊等疾病已嚴(yán)重威脅了人類的生命健康，且發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)。琥珀酸美托洛爾是一種選擇性的β1受體阻滯劑，其對(duì)心臟β1受體產(chǎn)生作用所需濃度低于其對(duì)外周血管和支氣管上的β2受體產(chǎn)生作用所需濃度。由于緩釋片的血藥濃度低于普通片，因此具有更高的β1受體選擇性。目前國(guó)內(nèi)上市緩釋制劑為倍他樂(lè)克，但還未見(jiàn)仿制報(bào)道。本研究旨在制備一種琥珀酸美托洛爾多單元緩釋制劑，可分開(kāi)服用，每單元保持獨(dú)立且均衡的釋藥特性，每天服藥一

2、次即可獲得24h平穩(wěn)有效的血藥濃度和均衡的β1受體阻滯作用。在達(dá)到治療目的的同時(shí)，降低其不良反應(yīng)的發(fā)生率。
　　方法：
　　1、琥珀酸美托洛爾微丸緩釋片的制備：將琥珀酸美托洛爾原料藥與微晶纖維素混合均勻，以10％WS-0314水溶液為粘合劑制軟材，采用擠出滾圓法制備載藥丸芯。以乙基纖維素水分散體為包衣材料，檸檬酸三乙酯為增塑劑，采用流化床底噴法制備包衣緩釋微丸。將處方量的單硬脂酸甘油酯、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂與緩釋微丸混合均勻

3、，采用粉末直接壓片工藝制備琥珀酸美托洛爾緩釋片。通過(guò)單因素考察確定丸芯的處方，以微丸的成球性(收率和圓整度)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，擠出轉(zhuǎn)速、滾圓轉(zhuǎn)速、滾圓時(shí)間為工藝因素，通過(guò)L9(33)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，篩選出丸芯的最佳制備工藝。同時(shí)以釋放度為指標(biāo)，對(duì)包衣增重、增塑劑加入量、片劑稀釋劑的種類和用量以及崩解劑加入量進(jìn)行單因素考察，確定微丸包衣及微丸壓片的最佳處方工藝。
　　2、對(duì)所制備的琥珀酸美托洛爾微丸緩釋片進(jìn)行質(zhì)量控制研究：建立紫外分光光度法

4、測(cè)定琥珀酸美托洛爾微丸緩釋片的釋放度，并進(jìn)行方法學(xué)考察；建立HPLC法測(cè)定其含量及含量均勻度，并進(jìn)行方法學(xué)考察。按照最佳處方制備琥珀酸美托洛爾微丸緩釋片，以外觀、釋放度、含量為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)及加速試驗(yàn)，考察制劑的穩(wěn)定性。
　　3、生物利用度研究：以Beagle犬為受試動(dòng)物，市售琥珀酸美托洛爾緩釋片（倍他樂(lè)克）為參比制劑，采用兩制劑兩周期交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，并以熒光-HPLC法測(cè)定Beagle犬血藥濃度，對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)、相對(duì)生

5、物利用度及生物等效性進(jìn)行研究。
　　結(jié)果：
　　1、通過(guò)單因素考察及正交試驗(yàn)確定了丸芯的最佳處方和制備工藝：
　　丸芯處方：
　　琥珀酸美托洛爾（MS）100g
　　微晶纖維素（MCC）100g
　　10%WS-0314水溶液155mL
　　工藝：將MS與MCC混合均勻，加入10%WS-0314水溶液制軟材，擠出滾圓法制備載藥丸芯（擠出轉(zhuǎn)速40r·min-1；滾圓轉(zhuǎn)速40r·min-1；滾圓時(shí)間

6、20s）。所得丸芯于60℃干燥3h，篩分30～60目間丸芯備用。所得微丸圓整度較好，平面臨界角為16.4°，平均收率為90.76%，丸芯10min內(nèi)的溶出量均達(dá)100%。
　　通過(guò)單因素考察確定了微丸包衣的最佳處方及制備工藝：
　　包衣液處方：
　　乙基纖維素水分散體（surelease）100g
　　蒸餾水100mL
　　檸檬酸三乙酯（以乙基纖維素固含量計(jì)）15%
　　包衣工藝參數(shù)：進(jìn)風(fēng)溫度45℃，

7、噴霧壓力0.05MP，噴液速度0.7mL·min-1，流化頻率30Hz。包衣增重為50%，所得包衣微丸于40℃固化12h。
　　通過(guò)單因素考察確定了微丸壓片的最佳處方及制備工藝：
　　壓片處方：
　　包衣微丸160mg
　　單硬脂酸甘油酯160mg
　　PVPP1%
　　硬脂酸鎂1%
　　壓片工藝：將各組分混合均勻，采用粉末直接壓片，沖模直徑10mm，片劑硬度為1～2kg。片重為320mg，規(guī)格

8、為47.5mg。
　　2、建立紫外分光光度法測(cè)定琥珀酸美托洛爾微丸緩釋片的釋放度。確定檢測(cè)波長(zhǎng)為274nm，水為釋放介質(zhì)，輔料無(wú)干擾。方法學(xué)考察結(jié)果表明，在6.34μg·mL-1～203μg·mL-1濃度范圍內(nèi)，琥珀酸美托洛爾吸光度與濃度線性關(guān)系良好，回歸方程為A=0.0036C+0.0142，γ=0.9997，精密度RSD值為0.66%，低、中、高三種濃度回收率均值為100.7%。此法可用于琥珀酸美托洛爾微丸緩釋片釋放度的測(cè)定。

9、
　　建立HPLC法測(cè)定琥珀酸美托洛爾微丸緩釋片的含量。確定檢測(cè)波長(zhǎng)為274nm，水為溶劑，輔料及流動(dòng)相無(wú)干擾。方法學(xué)考察結(jié)果表明，在12.56μg·mL-1～201.0μg·mL-1濃度范圍內(nèi)，琥珀酸美托洛爾峰面積與濃度線性關(guān)系良好，回歸方程為A=4838.8C+295.69，γ=1，精密度RSD值為0.09%，低、中、高三種濃度回收率均值為99.55%。此法可用于琥珀酸美托洛爾微丸緩釋片含量的測(cè)定。
　　3、對(duì)自制片劑的

10、穩(wěn)定性進(jìn)行考察。在高溫60℃條件下，自制片很快融化。在高溫40℃、強(qiáng)光照射（4500Lx）以及加速試驗(yàn)條件下，片劑的外觀、含量和釋放度均無(wú)明顯變化。在高濕RH92.5%及RH75%的試驗(yàn)條件下，片劑表面明顯潮濕，釋放速率加快，但含量均無(wú)明顯變化。結(jié)果表明自制制劑對(duì)低熱及光照穩(wěn)定，但保存時(shí)應(yīng)采取避高溫和防潮的措施。
　　4、建立了熒光-HPLC法測(cè)定琥珀酸美托洛爾血藥濃度，Ex=285nmEm=316nm，空白血漿對(duì)主藥測(cè)定無(wú)干擾，

11、在5ng·mL-1～640ng·mL-1范圍內(nèi)，MS血藥濃度線性關(guān)系良好，回歸方程為A=0.3489C+4.3399，γ=0.9998，提取回收率達(dá)到90%以上。受試制劑的相對(duì)生物利用度達(dá)91.02%。
　　結(jié)論：琥珀酸美托洛爾微丸緩釋片處方及制備工藝簡(jiǎn)單可行，重現(xiàn)性良好，可分開(kāi)服用，片劑各單元保持獨(dú)立且均衡的釋藥特性，可達(dá)到要求緩釋效果。建立了含量及釋放度的測(cè)定方法。實(shí)驗(yàn)表明琥珀酸美托洛爾微丸緩釋片應(yīng)避免高溫和高濕保存。體內(nèi)藥動(dòng)