難治性垂體腺瘤的TMZ聯(lián)合化療和BNCT治療研究.pdf

1、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博士學(xué)位論文博士學(xué)位論文學(xué)校代碼：10023學(xué)號(hào)：B2010001026難治性垂體腺瘤的TMZ聯(lián)合化療和BNCT治療研究TMZincombinationwithotherdrugsandefficacyofBNCTforrefractorypituitaryadenomas所院：姓名：指導(dǎo)教師：導(dǎo)師小組：學(xué)科專業(yè)：研究方向：完成日期：北京協(xié)和醫(yī)院代從新王任直教授幸兵教授姚勇教授連偉教授外科學(xué)(神經(jīng)外科學(xué))垂體腺瘤的臨床和基

2、礎(chǔ)研究2012年5月北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博士學(xué)位論文中文摘要前言：難治性垂體腺瘤的治療現(xiàn)狀垂體腺瘤約占顱內(nèi)腫瘤的15％，僅次于膠質(zhì)瘤，發(fā)病率居顱內(nèi)腫瘤第二位。雖然大部分垂體腺瘤是良性腫瘤，生長(zhǎng)緩慢，局限于蝶鞍內(nèi)呈膨脹性生長(zhǎng)。但是約35％的腫瘤呈侵襲性生長(zhǎng)，腫瘤組織向蝶鞍上方、前方生長(zhǎng)，侵犯下丘腦、第三腦室及／或視神經(jīng)；向兩側(cè)生長(zhǎng)，侵犯雙側(cè)海綿竇、包繞頸內(nèi)動(dòng)脈等重要結(jié)構(gòu)；向下方、后方生長(zhǎng)，破壞鞍底甚至斜坡骨質(zhì)。還有部分垂體腺瘤為不典型垂體腺瘤，

3、生長(zhǎng)極為迅速，多呈侵襲性生長(zhǎng)，其特點(diǎn)為：細(xì)胞分裂增殖能力很強(qiáng)，Ⅺ67標(biāo)記指數(shù)大于3％，P53免疫反應(yīng)呈陽(yáng)性。對(duì)于部分侵襲性垂體腺瘤，手術(shù)很難完全切除，且術(shù)后容易復(fù)發(fā)，腫瘤生長(zhǎng)更加迅速，藥物和放射治療均難以控制腫瘤生長(zhǎng)，我們將這部分垂體腺瘤統(tǒng)稱為“難治性垂體腺瘤’’。難治性垂體腺瘤惡性程度介于侵襲性垂體腺瘤和垂體腺癌之間，目前尚無(wú)有效治療方法，預(yù)后極差，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量及生命。因此，針對(duì)難治性垂體腺瘤，新的治療靶點(diǎn)和治療方法亟待開發(fā)。

4、第一部分：替莫唑胺聯(lián)合P13l(／，mToR信號(hào)通路抑制劑治療垂體腺瘤細(xì)胞系和垂體腺瘤GH3移植裸鼠模型的研究目的：難治性垂體腺瘤手術(shù)很難全部切除，且術(shù)后容易復(fù)發(fā)，藥物和放療均不能治愈或很難控制腫瘤生長(zhǎng)。近年來(lái)，替莫唑胺作為一種挽救療法，對(duì)難治性垂體腺瘤具有一定的治療作用。然而，并非所有的垂體腺瘤對(duì)替莫唑胺治療敏感，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，僅有60％的垂體腺瘤對(duì)替莫唑胺治療有效，還有部分垂體腺瘤對(duì)替莫唑胺治療不敏感甚至產(chǎn)生替莫唑胺抵抗。P13K／

5、mTOR信號(hào)通路的高度活化與多種腫瘤的藥物化療耐藥有關(guān)。有研究報(bào)道：P13K／mTOR信號(hào)通路在部分侵襲性垂體腺瘤中高度激活。XL765是一種新型的P13鼬nToR信號(hào)通路雙重抑制劑，可以作為一種單獨(dú)療法或作為傳統(tǒng)化療藥物的增敏劑對(duì)多種腫瘤治療有效。本實(shí)驗(yàn)旨在探討能否通過(guò)抑制P13K／mTOR信號(hào)通路增加垂體腺瘤細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的敏感性。方法：分別檢測(cè)替莫唑胺和XL765單藥及替莫唑胺聯(lián)合XL765對(duì)垂體腺瘤小鼠／大鼠細(xì)胞系(aT31，G