RRM1基因多態(tài)性與進展期胰腺癌患者吉西他濱化療敏感性及毒副作用的研究.pdf

1、目的:
　　胰腺癌是目前預(yù)后最差的惡性腫瘤之一，其死亡率和發(fā)病率接近0.99∶1。盡管近年來外科手術(shù)、放療、化療方面的進展已在一定程度上提高了胰腺癌患者的生存時間和質(zhì)量，但過去的25年中，其5年生存率僅從20世紀70年代的3％上升到目前的4％。目前，手術(shù)切除仍然是胰腺癌最有效的治療方法，但是由于胰腺癌起病隱匿，發(fā)展快，向周圍侵襲轉(zhuǎn)移早，且缺乏早期診斷手段，因而就診時80％以上患者已屬中晚期，失去了根治性手術(shù)時機，必須通過非手術(shù)治療

2、來改善生活質(zhì)量和延長生存期。美國NCCN胰腺癌治療指南2012年版推薦晚期胰腺癌的治療主要是吉西他濱和以吉西他濱為主的聯(lián)合方案，但目前療效還不能令臨床醫(yī)生滿意。通過相關(guān)基因的檢測，預(yù)測化療藥物的療效及毒副反應(yīng)，選擇合適的藥物進行個體化治療，已經(jīng)成為提高療效、提高患者生存質(zhì)量的合理選擇。核糖核苷酸還原酶(ribonucleotide reductase，RR)是DNA合成通路中的限速酶，有RRM1和RRM2兩個亞基。其中RRM1則是吉西他

3、濱作用的主要靶點，對吉西他濱化療的療效起到關(guān)鍵作用。近年來多項研究顯示RRM1的基因活性、表達水平與腫瘤患者使用吉西他濱的療效及毒副反應(yīng)密切相關(guān)。本研究旨在從RRM1基因多態(tài)性水平，探討影響中晚期胰腺癌患者對吉西他濱化療敏感性的因素，以及與化療毒副反應(yīng)相關(guān)的因素，為胰腺癌患者的個體化治療提供新的途徑和靶點。
　　方法:
　　1.樣本的納入及采集
　　采用病例-對照研究方法，以175例2010年1月至2012年12月間就

4、診于天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院且經(jīng)病理證實為胰腺導(dǎo)管性腺癌的患者為研究對象。應(yīng)用流行病學(xué)方法采集患者的臨床病歷資料，出院患者安排專人定期隨訪。
　　2.目的基因的采集、擴增及測序
　　采集患者清晨空腹靜脈血，肝素抗凝，DNA的提取采用Chelex100吸附法。應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和基因測序技術(shù)對各樣本的RRM1(-)524T＞C、RRM1(-)37C＞A、RRM1(-)27C＞A以及RRM133A＞G位點的基因分型進行鑒

5、定。
　　3.數(shù)據(jù)統(tǒng)計
　　所有實驗數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以(x)±S表示，總生存期(OS)及無進展生存期(PFS)的單因素分析使用Kaplan-Meier方法進行，各因素水平間比較用Log-rank進行分析，與預(yù)后相關(guān)的多因素分析使用Cox分析進行檢驗，以x2檢驗或Fisher's精確概率法（當出現(xiàn)期望值＜5時）檢驗不同基因分型與毒副反應(yīng)之間的差異，以p＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　

6、　結(jié)果:
　　研究發(fā)現(xiàn)擁有RRM1(-)524T＞C位點CT/CC基因型、RRM133A＞G位點AG/GG基因型的進展期胰腺導(dǎo)管性腺癌患者對吉西他濱化療的敏感性要好于擁有其他基因型的患者，且擁有以上兩種基因型的數(shù)量越多其敏感性越好。RRM133 A＞G及RRM1(-)27C＞A多態(tài)性位點與吉西他濱化療后嚴重白細胞減少的發(fā)生率有明顯的相關(guān)性，擁有RRM133 AG基因型和/或RRM1(-)27 CA基因型預(yù)示著吉西他濱化療后嚴重白細