GSTP1基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌遺傳易感性及化療敏感性研究.pdf

1、腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是多因素共同作用的結(jié)果，是機(jī)體的內(nèi)因與環(huán)境外因交互作用的結(jié)果。流行病學(xué)資料發(fā)現(xiàn)個體之間存在患癌差異性，這種差異性被稱為腫瘤遺傳易感性。而基因多態(tài)性是其重要物質(zhì)基礎(chǔ)。研究腫瘤易感基因的多態(tài)性，有助于尋找用于腫痛高危個體篩查和早期診斷的生物標(biāo)志物。 化療是治療惡性腫痛的重要手段之一。臨床資料顯示，患痛個體對化療反應(yīng)不一，有者敏感，有者耐藥。這種個體之間存在的化療療效差異被稱為化療敏感性?；及﹤€體對化療的敏感性是腫瘤個

2、體化治療的生物學(xué)基礎(chǔ)。研究腫瘤化療敏感性可以為個體化治療提供科學(xué)依據(jù)。 谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶類(GST)屬于11相代謝酶，是一組具有多種生理功能的蛋白質(zhì)，參與機(jī)體解毒作用的超基因家族，它能催化機(jī)體內(nèi)有害極性化合物與谷胱甘肽結(jié)合，防止機(jī)體DNA損害，還可由非酶結(jié)合方式將體內(nèi)各種潛在毒性化學(xué)藥物從體內(nèi)排出，從而達(dá)到解毒目的。由于基因多態(tài)使GST缺乏或活性低下可能導(dǎo)致宿主對一些毒物和致痛物作用的敏感性增高，從而增加腫瘤發(fā)生的遺傳危險(xiǎn)性。谷胱

3、甘肽轉(zhuǎn)硫酶(GST)主要包括4個家族：A、M、T、P。GSTP1基兇定位于染色體11ql3，含有7個外顯子和6個內(nèi)含子，外顯子5(Ile 105yVal)和外顯(Ala114y Val)存在多態(tài)性。由于GSTPI與一些人類環(huán)境致辭癌劑的體內(nèi)代謝反應(yīng)有關(guān)，其基因多態(tài)不同表現(xiàn)型與各種腫瘤感性之間的關(guān)系越來越多地受到關(guān)注。同時，谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶參與機(jī)體解毒，還與腫瘤細(xì)胞多藥耐藥密切相關(guān)，GSTP1在．GST20多種同工酶中與腫瘤耐藥的關(guān)系尤為密

4、切。因此，其基因多態(tài)不同表現(xiàn)型與腫瘤患者化療敏感間的關(guān)系也越來越多地受到關(guān)注。 肺癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤，也是死亡率第一位的惡性腫瘤，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。吸煙、環(huán)境污染等被認(rèn)為是肺癌的危險(xiǎn)因素，盡管絕大多數(shù)肺癌的發(fā)生與這些因素相關(guān)，但是僅有15％的吸煙者最終發(fā)生肺癌，產(chǎn)生這一結(jié)果的原因與個體腫瘤易感性有關(guān)，即個體對環(huán)境致癌物致癌的易患性不同，肺癌遺傳易感性研究對于闡明肺癌發(fā)病機(jī)制有重要意義。80％的肺癌為非小細(xì)胞肺癌，化療

5、是治療非小細(xì)胞肺癌重要手段之一。目前非小細(xì)胞肺癌一線化療方案包括NP、GP、TP等，臨床發(fā)現(xiàn)有些非小細(xì)胞肺癌患者對其不敏感，且藥物本身具有細(xì)胞毒性，致使某些病人在接受化療后不但腫瘤沒有得到有效控制，反而因許多不良反應(yīng)，影響病人生活質(zhì)量。非小細(xì)胞肺癌化療敏感性研究對于實(shí)施個體化治療具有重要意義。 目的：探討II相代謝酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶GSTP1基因(105位點(diǎn))多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌遺傳易感性以及和非小細(xì)胞肺癌化療敏感性關(guān)系，旨在尋找

6、出肺癌潛在危險(xiǎn)因素，為肺癌高危人群的篩查和預(yù)防控制提供科學(xué)依據(jù)，為腫瘤個體化治療提供科學(xué)依據(jù)。 方法: 非小細(xì)胞肺癌患者和正常人共204例，采用多聚酶鏈反應(yīng)一限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)技術(shù)檢測外周血DNA GSTP1105位點(diǎn)的多態(tài)性；102例非小細(xì)胞肺癌患者選擇NP方案化療，化療兩周期后評價療效。 結(jié)果: 1、GSTP1基因多態(tài)頻率分布及其與非小細(xì)胞肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)：非小細(xì)胞肺癌患者樣本中GS

7、TP1105位點(diǎn)G/G、A/G、A/A基因型分布頻率分別為1.96％、35.29％和162.75％。對照組中GSTP1105位點(diǎn)G/G、A/G、A/A基因型分布頻率分別為2.92％、34.31％和62.75％。以A/A基因型為參照組與G/G、A/G兩種基因型比較，其分布頻率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2、GSTP1基因多態(tài)頻率分布及其與非小細(xì)胞肺癌化療敏感性：非小細(xì)胞肺癌患者按照性別、年齡、病理類型及臨床分期1：1配比后，化療敏感組GSTP

8、1105位點(diǎn)G/G、A/G、A/A基因型分布頻率分別為7.14％，39.29％和53.57％。非敏感組中GSTP1105位點(diǎn)G/G、A/G、A/A基因型分布頻率分別為0％、21.43％和178.57％。以A/A基因型為參照組與其它兩種基因型比較，敏感組G/G+A/G分布頻率(46.47％)高于非敏感組G/G+A/G分布頻率(21.43％)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論： 1、 GSTP1105位點(diǎn)多態(tài)性和非小細(xì)胞肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無明