ST段抬高急性心肌梗死患者血清內(nèi)脂素與Syndecan-4水平及其臨床意義.pdf

1、研究背景：
　　 心肌梗死（myocardial infarction，MI）是在冠狀動(dòng)脈病變的基礎(chǔ)上，發(fā)生冠狀動(dòng)脈血供急劇減少或中斷，使相應(yīng)的心肌嚴(yán)重而持久地急性缺血導(dǎo)致心肌壞死。臨床表現(xiàn)有持久的胸骨后劇烈疼痛、發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清心肌壞死標(biāo)記物增高以及心電圖進(jìn)行性改變;可發(fā)生心律失常、休克或心力衰竭，屬冠心病的嚴(yán)重類(lèi)型。冠狀動(dòng)脈閉塞20-30分鐘之后，其供血的心肌細(xì)胞立即發(fā)生少數(shù)壞死，開(kāi)始了急性心肌梗死的病理過(guò)程:1-2小

2、時(shí)之間心肌絕大部分呈凝固性壞死，心肌間質(zhì)水腫、充血、伴大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。接下來(lái)，壞死的心肌纖維溶解，漸有肌溶灶形成，隨后肉芽組織逐漸形成。從心肌急性缺血到壞死其中有一個(gè)發(fā)展過(guò)程，實(shí)際上當(dāng)心肌缺血心電圖上出現(xiàn)相應(yīng)區(qū)域ST段抬高時(shí)，已表明此時(shí)對(duì)應(yīng)的冠狀動(dòng)脈已經(jīng)完全閉塞而導(dǎo)致心肌全層損傷，絕大多數(shù)即將進(jìn)展為累及心室壁全層或大部分的大塊心肌壞死，伴有心肌壞死標(biāo)記物升高，臨床上診斷為ST段抬高性心肌梗死(ST-segment elevation

3、myocardial infarction，STEMI)。對(duì)ST段抬高的AMI，強(qiáng)調(diào)早期發(fā)現(xiàn)，早期住院，加強(qiáng)住院前的就地緊急處理。治療原則是盡早恢復(fù)心肌的血液灌注（到達(dá)醫(yī)院后30分鐘內(nèi)開(kāi)始溶栓或90分鐘內(nèi)開(kāi)始介入治療）以挽救瀕死的心肌、縮l心肌缺血范圍或防止梗死擴(kuò)大，維持和保護(hù)心臟功能，及時(shí)處理泵衰竭、嚴(yán)重心律失常及各種并發(fā)癥，防止猝死，使患者不僅僅能順利渡過(guò)急性期，且康復(fù)后還盡可能多的保持有功能的心肌?！皶r(shí)間就是心肌”，如何檢測(cè)不穩(wěn)定

4、斑塊，預(yù)測(cè)嚴(yán)重急性冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生是當(dāng)今心血管內(nèi)科的研究熱點(diǎn)。因而尋找檢測(cè)方法簡(jiǎn)單、安全、可標(biāo)準(zhǔn)化、在疾病的不同時(shí)期仍然可以反復(fù)檢測(cè)、可重復(fù)性好等多方面特點(diǎn)的心肌壞死標(biāo)記物，對(duì)早期診斷急性心肌梗死具有重大的臨床意義。
　　 內(nèi)脂素(Visfatin)是由Fukuhara等人于2005年發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子新成員。人類(lèi)內(nèi)脂素基因的5'端位于轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游3.2kb的序列中，有兩個(gè)特殊的啟動(dòng)子區(qū)，近端啟動(dòng)子區(qū)和遠(yuǎn)端啟動(dòng)子區(qū)，因?yàn)榻Y(jié)合

5、位點(diǎn)的不同而導(dǎo)致內(nèi)脂素在各組織中表達(dá)不同。研究表明內(nèi)脂素具有抗細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫及調(diào)節(jié)糖脂代謝等作用。內(nèi)脂素主要由侵潤(rùn)到脂肪組織的巨噬細(xì)胞表達(dá)，呈濃度依賴(lài)性的下調(diào)PPARγ mRNA和蛋白表達(dá)來(lái)激活炎癥反應(yīng)。近年來(lái)的研究證明內(nèi)脂素作為一種新的促炎脂肪細(xì)胞因子與動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊不穩(wěn)定、急性冠脈綜合癥等密切相關(guān)。Syndecan-4是硫酸乙酰肝素(heparan sulfate，HS)類(lèi)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多糖Syndecans家族的成員之一。

6、Syndecan-4作為一種共受體(co-receptor)與生長(zhǎng)因子結(jié)合，調(diào)控多種細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)，在細(xì)胞的識(shí)別、伸展、黏附、增殖和遷移控制中扮演重要的角色，也介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。血管中Syndecan-4的功能主要包括:維持血管的黏彈性、通透性及血管壁的完整性，防止血管內(nèi)容物的丟失及對(duì)血管壁的浸潤(rùn)等。已有研究發(fā)現(xiàn)Syndecan-4在動(dòng)脈粥樣硬化，心肌梗死等疾病的發(fā)生發(fā)展中都有顯著上調(diào)。但內(nèi)脂素、Syndecan-4蛋白水平與STEMI之間

7、的關(guān)系目前尚未完全明確。
　　 目的：
　　 分別觀察血清內(nèi)脂素、Syndecan-4水平與ST段抬高急性心肌梗死相關(guān)指標(biāo)（包括心肌肌鈣蛋白I、N末端B型利鈉肽原、心肌酶譜、血白細(xì)胞總數(shù)及分類(lèi)計(jì)數(shù)等）、左心室超聲心動(dòng)圖參數(shù)及冠狀動(dòng)脈病變血管數(shù)的關(guān)系，分別評(píng)價(jià)血清內(nèi)脂素、Syndecan-4水平作為潛在生物標(biāo)記物對(duì)ST段抬高急性心肌梗死的臨床診斷價(jià)值。
　　 對(duì)象：
　　 入選對(duì)象為在南方醫(yī)院心血管內(nèi)科20

8、11年12月-2012年6月期間的住院病人。入院后根據(jù)缺血性胸痛病史，選擇性冠狀動(dòng)脈造影及心電圖、超聲心動(dòng)圖、心肌壞死標(biāo)記物等檢查結(jié)果，確診為STEMI30例（其中男性24例，女性6例，年齡為39-78歲，平均56.5±9.3歲），慢性心絞痛51例（其中男性40例，女性11例，平均年齡59.6±8.9歲）。另入選22例冠狀動(dòng)脈造影正?；颊咦鳛榉枪谛牟?duì)照組（其中男性16例，女性6例，平均年齡57.5±7.8歲）。根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果將8

9、1例冠心病病例分為單支血管病變亞組（1支病變，25例）、雙支血管病變亞組(2支病變，20例)和多支血管病變亞組（3支及以上病變，36例）。所有受試者均簽署知情同意書(shū)。
　　 STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2007年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)/世界心臟聯(lián)盟(WHF)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)指南制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
　　 排除標(biāo)準(zhǔn):①瓣膜型心臟病，原發(fā)性心肌病患者;②急、慢性炎癥性疾病患者;③自身免疫性疾病或結(jié)締

10、組織疾病患者;④晚期肝臟、腎臟疾病患者;⑤血液病、惡性腫瘤患者;⑥近3個(gè)月有創(chuàng)傷、外科手術(shù)患者。
　　 方法：
　　 1.人口學(xué)資料的收集:
　　 收集一般人口學(xué)資料，包括性別、年齡、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、舒張壓、吸煙史、糖尿病史、冠心病史等。
　　 2.物理檢查資料的收集:
　　 ①心電圖檢查:患者均行體表十八導(dǎo)聯(lián)同步心電事件記錄。心電圖ST段改變至少在2個(gè)導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)，V1-V3≥0.2

11、mV，其他導(dǎo)聯(lián)（aVR除外）≥0.1 mV為進(jìn)展期ST段抬高。
　　 ②超聲心動(dòng)圖檢查:患者均行超聲心動(dòng)圖檢查。常規(guī)測(cè)定各房室腔的結(jié)構(gòu)和大小，觀察室壁運(yùn)動(dòng)情況，記錄左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricle ejection fraction，LVEF)，左室短軸縮短率(fraction shortening，F(xiàn)S)，左室舒張末期直徑(leftventricle end-diastolic diameter, LVEDd)，左室

12、收縮末期直徑(left ventricleend-systolic diameter, LVEDs），左室舒張末期容積(left ventricle end-diastolicvolume，LVEDV)，左室收縮末期容積（left ventricle end-systolic volume，LVESV），E/A等數(shù)值。LVEF＜50％定義為左心室收縮功能減退。
　　 ③選擇性冠狀動(dòng)脈造影檢查:STEMI患者均行急診冠狀動(dòng)脈造影術(shù)

13、，慢性心絞痛患者及非冠心病對(duì)照患者均于入院后一周內(nèi)行選擇性冠狀動(dòng)脈造影檢查。冠狀動(dòng)脈造影示左主干、左前降支、左回旋支或右冠狀動(dòng)脈至少有1支管腔直徑狹窄≥50％診斷為冠心病。根據(jù)冠狀動(dòng)脈病變范圍分為1支血管病變、2支血管病變和多支血管病變（3支及以上病變），其中左主干病變記為2支病變。
　　 3.血生化標(biāo)本資料的采集:
　　 STEMI患者均于急診冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前抽取肘靜脈血。慢性心絞痛患者及非冠心病對(duì)照患者于入院后次日清

14、晨空腹（禁食10h以上）抽取肘靜脈血，部分血標(biāo)本送南方醫(yī)院檢驗(yàn)科，檢測(cè)心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、心肌酶(MYO、CK-MBm)、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類(lèi)(WBC、LYM、NEU、MONO)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、血脂四項(xiàng)(TG、TC、HDL-C、LDL-C)、纖維蛋白原(Fbg-C)、尿酸(UA)、肌酐(CR)等。檢測(cè)內(nèi)脂素及Syndecan-4的血標(biāo)本，立即注入試管中，30

15、min內(nèi)進(jìn)行離心處理，條件:3000次/min，離心15min，獲得血清，-80℃冷藏，待標(biāo)本收齊后集中進(jìn)行內(nèi)脂素與Syndecan-4的測(cè)定。
　　 4.血清內(nèi)脂素、Syndecan-4水平的檢測(cè):
　　 ①采用ELISA法檢測(cè)血清內(nèi)脂素水平，內(nèi)脂素試劑盒購(gòu)自PhoenixPharmaceuticals, Inc.(Code NO.EK-003-80)，試驗(yàn)方法嚴(yán)格依據(jù)隨試劑盒附帶的操作說(shuō)明及操作步驟進(jìn)行。
　　

16、 ②采用ELISA法檢測(cè)血清Syndecan-4水平，Syndecan-4試劑盒購(gòu)自Immuno-Biological Laboratories Co.，Ltd.(Code NO.27188)，試驗(yàn)方法嚴(yán)格依據(jù)隨試劑盒附帶的操作說(shuō)明及操作步驟進(jìn)行。
　　 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
　　 所得數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料作正態(tài)性檢驗(yàn)，如樣本符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（(x)±s）表示，如樣本不符合正態(tài)分布則以

17、中數(shù)（最小值，最大值）表示。多組間計(jì)量資料均數(shù)比較采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的單因素方差分析(One-Way ANOVO)，整體而言組間均數(shù)有顯著差異時(shí)，首先進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，當(dāng)滿(mǎn)足方差齊性時(shí)，組間均數(shù)多重比較采用SNK-q檢驗(yàn);當(dāng)不滿(mǎn)足方差齊性時(shí)，使用近似F檢驗(yàn)Welch方法，組間均數(shù)多重比較采用Dunnett，s T3檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(％)表示，組間比較采用非參數(shù)x2檢驗(yàn)。采用雙變量非參數(shù)Spearman相關(guān)分析法分別明確血清內(nèi)脂素、

18、Syndecan-4與STEMI相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系;采用多因素線(xiàn)性回歸分析法分別明確血清內(nèi)脂素、Syndecan-4對(duì)冠狀動(dòng)脈病變程度的影響;采用ROC曲線(xiàn)分別評(píng)價(jià)與比較血清內(nèi)脂素、Syndecan-4對(duì)STEMI的診斷價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果：
　　 1.STEMI組、慢性心絞痛組及非冠心病對(duì)照組一般指標(biāo)的比較:
　　 各觀察組在年齡、性別、BMI、SBP、DBP、FPG、HbAlc、TG

19、、TC、HDL-C、LDL-C、LYM、MONO、Fbg-C、UA、CR、Smoking等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。STEMI組、慢性心絞痛組及非冠心病對(duì)照組在cTnI、MYO、CK-MBm、WBC、NEU、NT-proBNP方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。SNK多重檢驗(yàn)結(jié)果提示STEMI組cTnI、MYO、CK-MBm、WBC、NEU、NT-proBNP水平分別較慢性心絞痛及非冠心病對(duì)照組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05

20、)。
　　 2.各組間血清內(nèi)脂素、Syndecan-4水平比較及與各指標(biāo)間的相關(guān)性分析:STEMI組血清內(nèi)脂素水平較慢性心絞痛組顯著升高，慢性心絞痛組血清內(nèi)脂素水平較非冠心病對(duì)照組顯著升高，組間兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。Spearman相關(guān)分析顯示，STEMI組血清內(nèi)脂素水平分別與cTnI、MYO、CK-MBm、NT-proBNP、WBC、NEU、MONO及Syndecan-4呈顯著正相關(guān)。
　　 ST

21、EMI組血清Syndecan-4水平較慢性心絞痛組顯著升高，慢性心絞痛組血清Syndecan-4水平較非冠心病對(duì)照組顯著升高，組間兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。Spearman相關(guān)分析顯示，STEMI組血清Syndecan-4水平分別與cTnI、NT-ProBNP、WBC、NEU、MYO、CK-MBm及內(nèi)脂素呈顯著正相關(guān)。
　　 3.各組間超心動(dòng)圖參數(shù)比較及分別與血清內(nèi)脂素、Syndecan-4水平的相關(guān)性分析:<

22、br>　　 STEMI組、慢性心絞痛組及非冠心病對(duì)照組超聲心動(dòng)圖參數(shù)LVEDd、LVEDV、LVESV、FS、E/A差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而LVEDs、LVEF存在統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異(P＜0.05)。SNK多重比較顯示STEMI組LVEDs分別較慢性心絞痛組及非冠心病對(duì)照組增加(P＜0.05)，STEMI組LVEF分別較慢性心絞痛組及非冠心病對(duì)照組降低(P＜0.05)。
　　 Spearman相關(guān)分析顯示，STEMI組血清內(nèi)脂素水平與

23、LVEDs呈正相關(guān)，與LVEF、FS呈負(fù)相關(guān)，與LVEDd、LVEDV、LVESV、E/A無(wú)明顯相關(guān)性。STEMI組血清Syndecan-4水平與LVESV呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，與LVEDd、LVEDs、LVEDV、FS、E/A無(wú)明顯相關(guān)性。
　　 4.冠狀動(dòng)脈病變血管數(shù)與血清內(nèi)脂素、Syndecan-4水平變化的關(guān)系:隨著冠狀動(dòng)脈病變血管數(shù)的增加，血清內(nèi)脂素、Syndecan-4水平顯著升高，與單支血管及雙支血管病變組

24、分別比較，多支血管病變組血清內(nèi)脂素、Syndecan-4水平顯著升高(P＜0.05)。多因素線(xiàn)性回歸分析顯示血清內(nèi)脂素、Syndecan-4水平分別是冠狀動(dòng)脈病變程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清內(nèi)脂素、Syndecan-4水平越高，則提示冠狀動(dòng)脈病變程度越重的危險(xiǎn)性越高。
　　 5.血清內(nèi)脂素及Syndecan-4水平對(duì)STEMI的診斷價(jià)值:
　　 結(jié)果表明，血清內(nèi)脂素診斷STEMI的AUCR OC為0.872(P=0.000，

25、95％CI為0.803-0.941)，血清Syndecan-4診斷STEMI的AUCROC為0.855(P=0.000，95％CI為0.781-0.928)，cTnI診斷STEMI的AUCR OC為0.995(P=0.000，95％CI為0.988-1.003)。提示血清內(nèi)脂素及Syndecan-4可分別作為一種潛在的生物標(biāo)記物對(duì)STEMI有一定的診斷價(jià)值。
　　 6.血清內(nèi)脂素水平與血清Syndecan-4水平的相關(guān)性分析:<

26、br>　　 Spearman相關(guān)分析顯示，STEMI組血清內(nèi)脂素水平與Syndecan-4水平呈顯著正相關(guān)。
　　 結(jié)論：
　　 綜上所述，本研究證實(shí)STEMI患者血清內(nèi)脂素水平及血清Syndecan-4水平分別較慢性心絞痛患者及非冠心病患者顯著升高，STEMI組血清內(nèi)脂素水平及血清Syndecan-4水平分別與cTnI、心肌酶、NT-proBNP、白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞呈顯著正相關(guān)，與反映左心室功能的LVEF呈負(fù)相關(guān)