二甲雙胍對不同脂肪酸水平下大鼠心肌缺血后心功能恢復的影響.pdf

1、目的:鹽酸二甲雙胍(biguanide metformin)是一種傳統(tǒng)的應用于糖尿病治療藥物,其作用是通過增加糖的利用、減少糖異生來達到降低血糖的目的。近年來研究發(fā)現(xiàn),該藥對于2型糖尿病患者具有獨立于降糖作用之外的心血管保護作用;即在無糖尿病的大鼠,也具有減輕心肌缺血/再灌注損傷后的心臟舒、縮功能損害,減少心肌缺血/再灌注損傷所致的梗死面積的心臟保護作用。進一步研究發(fā)現(xiàn),二甲雙胍可以激活心肌能量代謝中的關鍵酶-腺苷酸活化蛋白激酶(AMP

2、-activated protein kinase,AMPK)。但AMPK的激活,可能既有利,也有弊。有利的機理在于增加ATP的生成、抑制ATP的消耗和促進血管內皮中一氧化氮(nitric oxide,NO)的釋放等,有害的機理在于增加脂肪酸的氧化率,后者抑制葡萄糖氧化率,由此導致兩方面的不良后果,一是心臟工作效率降低,二是導致葡萄糖的酵解與氧化之間脫耦聯(lián),造成細胞內酸中毒。激活的AMPK產生有利還是產生有弊的作用,可能受血循環(huán)中游離脂

3、肪酸濃度的影響。本研究利用非糖尿病大鼠離體心臟急性缺血/再灌注損傷模型,觀察二甲雙胍在不同脂肪酸水平下對心肌缺血后再灌注期間心功能恢復的影響及AMPK在其中的作用,研究結果對二甲雙胍在心肌缺血時的合理使用具有指導意義。
　　 方法:雄性Sprague-Dawlay(SD)大鼠66只(約190g-210g左右),隨機平均分為兩組,即空白對照組(6只)和處理組(60只),其中處理組又再分為單純二甲雙胍組(6只),二甲雙胍+AMPK阻

4、斷劑(CompoundC)組(6只),低脂肪酸組(6只),低脂肪酸+compound C組(6只),低脂肪酸+二甲雙胍組(6只),低脂肪酸+二甲雙胍+Compound C組(6只),高脂肪酸組(6只),高脂肪酸+Compound C組(6只),高脂肪酸+二甲雙胍組(6只),高脂肪酸+二甲雙胍+Compound C組(6只)。
　　 離體心臟灌流利用Langendorff灌流裝置給予平衡(20min),缺血(30min)及再灌注(

5、60 min)處理,用power-lab八導生理紀錄儀觀察并紀錄心臟功能的變化(包括心率、左室發(fā)展壓LVDP、最大上升速率+LVdp/dt、最大下降速率.LVdp/dt和灌脈流量)。對照組和單純二甲雙胍組均給予普通K-H液灌流(含11 mmol/L葡萄糖)。而脂肪酸灌流液則是先用白蛋白與脂肪酸結合之后,再加入到灌流液中,以此配成含不同濃度的脂肪酸灌流液。低脂肪酸組均給予含0.2 mmol/L棕櫚酸的普通K-H液灌流,高脂肪酸組均給予含1

6、.2 mmol/L棕櫚酸的普通K-H液灌流。鹽酸二甲雙胍(50μmol/L)和AMPK阻斷劑compound C(20μmol/L)均于心肌缺血后復灌開始時給予。
　　 結果:與對照組相比,缺血后再灌注期間的LVDP在低脂肪酸組和低脂肪酸十二甲雙胍組均顯著增加,其中低脂肪酸十二甲雙胍組的增加更為顯著;在高脂肪酸組和高脂肪酸+二甲雙胍組則均減低,其中高脂肪酸+二甲雙胍組的減低更為顯著。上述LVDP的增加或減低均被compound

7、C減弱或逆轉。
　　 結論:在無脂肪酸(即能量來源僅為葡萄糖)的情況下,二甲雙胍具有增強非糖尿病大鼠心肌缺血后再灌注期間心功能恢復的作用,這種作用在低濃度脂肪酸條件下增強,再該種條件的灌流液中,由于脂肪酸的濃度或含量較低,在不會抑制葡萄糖的氧化情況下,尚能提供一定的能量,因此其恢復作用增強;但在高濃度脂肪酸的條件下,二甲雙胍的上述心臟保護作用消失,并反而使心肌缺血后再灌注期間的心功能恢復惡化。AMPK阻斷劑分別減弱或抵消二甲雙胍