地頂胞霉菌絲體對四氯化碳誘導(dǎo)的小鼠化學(xué)性肝損傷及大鼠化學(xué)性肝纖維化的作用及其可能機制.pdf

1、肝纖維化(hepatic fibrosis,HF)是一種常見的病死率很高的一種慢性肝臟疾病,其特征性的病理改變是細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)合成與降解失衡,導(dǎo)致其過度沉積,是慢性肝病向肝硬化,肝癌發(fā)展過程中的一個重要階段。分子生物學(xué)研究表明 HF是一種涉及到眾多細胞因子及多條細胞通路的復(fù)雜的病理反應(yīng)。而在眾多的細胞因子中轉(zhuǎn)化生長因子β-1(transforming growth factor beta-

2、1,TGF-β1)被認為是最關(guān)鍵的因子,也是已知目前已知最強的致纖維化因子,它主要通過TGF-β/Smad蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路刺激肝星狀細胞(hepatic stellate cell,HSC)活化,活化后的HSC可大量增殖從而產(chǎn)生過多的膠原蛋白,從而導(dǎo)致ECM的大量沉積。近年來有學(xué)者證實HF在未進入肝硬化之前尚有逆轉(zhuǎn)的可能,因此,預(yù)防和逆轉(zhuǎn)HF對慢性肝病,肝硬化的治療有積極意義,但是目前實際用于預(yù)防和逆轉(zhuǎn)HF的方法大多效果不理想。

3、　　祖國傳統(tǒng)中藥在治療和預(yù)防慢性疾病方面有著悠久的歷史,很多傳統(tǒng)中藥被證實有防止纖維形成的作用。地頂孢霉菌絲體(acremoniumterricola milleretal mycelium,AMM)是我國傳統(tǒng)的珍貴藥材,具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗肝損傷和HF等作用。本研究采用經(jīng)典的CCl4誘導(dǎo)的急性肝損傷和化學(xué)性HF模型,分別從整體和分子水平上,研究AMM對急性肝損傷及化學(xué)性HF的保護作用及其機理,主要內(nèi)容概括如下:
　　1.AM

4、M對CCl4誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷的保護作用
　　采用CCl4誘導(dǎo)的化學(xué)性肝損傷模型,觀察AMM對小鼠急性肝損傷的保護作用。結(jié)果表明AMM(500、1000mg/kg)可顯著降低血清中ALT和AST含量及肝組織勻漿中 MDA的含量,升高肝組織勻漿中 SOD、GSH-PX的活性,降低肝臟指數(shù),但對脾臟指數(shù)、胸腺指數(shù)無顯著影響;肝臟病理損傷明顯減輕,提示AMM的抗損傷作用可能與其抗氧化作用有關(guān)。
　　2.AMM對CCl4誘導(dǎo)的大鼠

5、化學(xué)性HF的保護作用
　　建立CCl4誘導(dǎo)的大鼠化學(xué)性HF的模型,觀察AMM對CCl4誘導(dǎo)的化學(xué)性HF的保護作用。實驗證明AMM(350、700mg/kg)可以減少血清AST、ALT、MDA、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA),層粘連蛋白(laminin,LN)及Ⅲ型前膠原(procollagenⅢ,PCⅢ)的含量,減少肝組織中羥脯氨酸(hydroxyproline,Hyp)的含量,AMM(350、700 mg/kg

6、)還可以提高SOD和GSH-Px的活性,抑制假小葉的形成,并且可有效地抑制血清中TGF-β1的含量。
　　3.AMM對TGF-β/Smad蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用
　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)AMM(350、700 mg/kg)可以抑制Smad2、Smad3蛋白磷酸化,提高蛋白Smad7的表達,提示AMM對CCl4導(dǎo)致的化學(xué)性HF的保護作用的機制其中之一可能是通過抑制TGF-β/Smad蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用實現(xiàn)的。
　　綜上所述,以上實驗表