經導管帶瓣膜三尖瓣支架的研制和動物實驗研究.pdf

1、研究背景：在心臟瓣膜病變中，單純的三尖瓣病變較少見。在臨床上更為常見的是功能性的三尖瓣反流，它多見于伴有右室收縮壓增高或肺動脈高壓的心臟病，如風濕性二尖瓣狹窄、先天性心臟病(肺動脈瓣狹窄、艾森門格綜合征)和肺源性心臟病等。目前這類患者群非常龐大，有文獻報道，約20％-30％的二尖瓣或二尖瓣和主動脈瓣雙瓣病變患者可伴有功能性的三尖瓣反流，在Dreyfus教授2005年的報告中，該比例甚至高達48％。美國的一項流行病學調查顯示，中重度三尖瓣

2、反流的患者約有160萬之多，而每年行外科手術對其治療的患者僅為8000余人，且大部分患者是在行左心瓣膜手術時同時對三尖瓣進行了治療，更需引起注意的是，許多患者在行二尖瓣或主動脈瓣手術時，忽略了對三尖瓣反流情況的檢查。
　　 一般而言，伴有三尖瓣反流的風濕性二尖瓣、主動脈瓣病變的患者多數具有病程長、年齡大、風濕熱反復發(fā)作的特點。此類患者不但合并肺血管阻力增高與肺動脈高壓，繼發(fā)呼吸功能損害，而且伴有體循環(huán)靜脈系統高壓與長期淤血，肝、

3、腎等主要臟器的功能均存在障礙；胃腸道系統粘膜長期淤血，也導致消化吸收功能低下，部分患者甚至有心源性惡病質。因而，這些患者在行外科手術時其手術風險很大，發(fā)生并發(fā)癥的幾率也增多。Kuwaki的統計顯示，左心瓣膜手術同時行三尖瓣修復術的患者住院期間的死亡率高達8.9％，而十年生存率也僅為78±3％。
　　 以往認為，左心瓣膜術后患者的三尖瓣反流程度會有所減輕，但近年的長期隨訪結果顯示，也有部分術前無或有輕度功能性三尖瓣反流的患者在左心

4、瓣膜術后遠期出現功能性三尖瓣反流或三尖瓣反流程度進行性加重。目前在瓣膜病治療領域，對于何時治療功能性三尖瓣反流或者采取何種方式進行治療尚無統一標準，大部分學者贊成在行左心瓣膜手術的同時對三尖瓣病變進行修復。國外的一項長期隨訪研究發(fā)現，左心瓣膜術后的殘余三尖瓣反流可高達31％，更有少數患者在術后短期內就已出現三尖瓣反流。為了糾正心力衰竭，很多患者不得不接受再次開胸手術，然而這無疑增加了手術難度和風險。
　　 隨著生物醫(yī)用材料的進步

5、，以導管為主要手段的介入微創(chuàng)方法在心臟瓣膜疾病治療中的應用也越來越廣泛，且經導管二尖瓣環(huán)成形或邊對邊縫合術已經取得了很大的進展，對于三尖瓣反流病變，能否使用經導管的辦法進行治療，必然成為了心血管醫(yī)師的研究熱點課題。近期相關的動物實驗結果顯示了經導管瓣膜支架植入治療三尖瓣反流的可能性，但這項技術仍存在很多問題，需要進一步改進。為了推動該技術在我國的開展和推廣，我們與上海形狀記憶合金有限公司合作，設計了一種新型的自膨脹帶瓣膜三尖瓣支架并進行

6、了經導管植入置換三尖瓣的實驗研究。
　　 目的：評價經導管將新型帶瓣膜三尖瓣支架植入到實驗山羊的自體三尖瓣環(huán)位置的可行性、安全性和有效性，為臨床應用提供實驗基礎。
　　 方法：(1)經導管三尖瓣置換的應用解剖：分別解剖測量30例經防腐固定的外形大小正常的成人心臟標本(男20，女10)，以及20只新鮮的健康山羊心臟標本。先觀察三尖瓣膜區(qū)解剖位置及毗鄰關系，包括三尖瓣環(huán)的位置、外形，三個瓣葉在瓣環(huán)的位置分布和大小，測量三尖瓣

7、環(huán)周長、長徑、短徑，隔瓣環(huán)中點與室上嵴最凸點的距離、前瓣環(huán)中點與冠狀竇口的距離，觀察腱索的起始附著位置及分布情況。測量用游標卡尺(精確度為0.01mm)、雙腳規(guī)、外科手術縫線、鑷子。手術縫線用于非直線表面，測量后將手術縫線伸展，再用卡尺測量。其中，測量三尖瓣環(huán)長徑以前瓣與隔瓣交界到前瓣與后瓣交界為準，短徑選瓣環(huán)的最窄處。(2)三尖瓣環(huán)造影投照體位的實驗研究：健康成年山羊8只，先用ie33彩色超聲診斷儀對實驗山羊做經胸超聲心動圖，超聲切面

8、取非標準的右室流入道長軸切面，首先探得三尖瓣復合體的超聲影像，選取最清楚的切面角度，之后測量三尖瓣環(huán)的最大直徑及多普勒頻譜。之后對每只動物連接高壓注射器行右心房造影(總量110ml，注射速度12ml/s，壓力800PSI)，右前斜(RAO)90°至左前斜(LAO)90°的180°旋轉連續(xù)造影，術后分別對獲得的RAO90°至LAO90°連續(xù)造影圖象進行逐幀分析，測量每幀圖象中顯示的三尖瓣環(huán)的最大直徑，并將測量結果同超聲心動圖所測結果進行比

9、較。(3)帶瓣膜三尖支架及輸送系統研制：與上海形狀記憶合金有限公司合作，以國產鎳鈦合金絲為材料，編織雙盤狀帶瓣膜支架，支架由右心房和右心室盤面及中間的腰部三個部分組成。人工瓣膜以新鮮的豬心包為材料，先給予1％TritonX-100+0.01％胰蛋白酶+核酸酶37℃持續(xù)震蕩24h給予脫細胞處理后，用0.6％戊二醛浸泡48小時，再用2％L-谷氨酸浸泡24小時去除戊二醛毒性。將處理好的心包裁剪成瓣葉，縫合在波浪狀瓣膜環(huán)上，構成人工瓣膜，最后將

10、人工瓣膜固定在支架上，組成帶瓣膜三尖瓣支架。帶瓣膜支架保存在60％的酒精溶液中，使用前換75％酒精浸泡24小時滅菌。輸送系統是由導引管、外鞘管、預載短鞘以及推送桿組成，使用前肝素水沖洗。(4)雙盤狀帶瓣膜三尖瓣支架的體外實驗：取10只健康山羊的心臟標本，將輸送鞘管分別經上、下腔靜脈穿過三尖瓣口，確認鞘管頭端位于右室后，固定鞘管，用另一推送桿在鞘管內推送支架直至其右室面打開，固定絲線尾端回拉鞘管，確認支架右室面卡住瓣環(huán)口后，向前推送支架的

11、同時回撤鞘管，釋放右房面，從右房面用絲線反復行牽拉實驗，確認固定牢固后，撤出絲線。(5)經導管三尖瓣反流動物模型的建立：健康清潔級實驗山羊7只，經股靜脈，用7F輸送鞘管將抓捕鉗送至輸送鞘管末端，在經胸超聲心動圖的引導下操作抓捕鉗，鉗夾三尖瓣的瓣葉或腱索，并經超聲心動圖確認是否已造成三尖瓣反流。當超聲確認抓捕鉗已造成三尖瓣大量反流后，固定輸送鞘管，將抓捕鉗迅速向后回拉，依靠輸送鞘管頭端的切割力將瓣膜撕毀，在經胸超聲心動圖引導下重復上述動作

12、，直至超聲監(jiān)測出現重度三尖瓣反流時停止。(6)經導管帶瓣膜三尖瓣支架植入：健康清潔級實驗山羊10只，經頸內靜脈植入帶瓣膜支架于自體三尖瓣位置，并進行6個月的影像學和血流動力學隨訪，最后行大體解剖和組織學觀察。
　　 結果：(1)正常成人和實驗山羊心臟標本測得三尖瓣環(huán)的周徑分別為(11.86±1.37)mm、(9.88±1.62)mm；瓣環(huán)的長徑分別為(4.30±0.55)mm、(3.30±0.35)mm；瓣環(huán)短徑分別為(3.09

13、±0.59)mm、(1.79±0.78)mm；與冠狀竇口的距離分別為(1.12±0.21)mm、(0.82±0.21)mm；與室上嵴的距離分別為(1.79±0.31)mm、(1.19±0.25)mm。(2)8只山羊均成功行右心房造影，每只山羊獲得右心房連續(xù)造影圖像各100幀，通過逐幀分析，發(fā)現右房室瓣環(huán)在右前斜27°±3°范圍的投照體位所獲得的圖像最佳，并能較準確的測量右房室瓣環(huán)直徑的大小。(3)帶瓣膜支架設計成雙盤狀結構，可以錨定在自

14、體三尖瓣環(huán)位置，不易移位，能收入14-16F的鞘管中，可通過外周靜脈途徑植入，根據支架的腰部直徑，設計了22mm-26mm的規(guī)格。輸送鞘管有良好的柔韌性，容易到位，推送裝置可靠，推送過程對人工瓣膜無影響。(4)制備的帶瓣膜三尖瓣支架可牢固地置于自體瓣環(huán)位置，反復牽拉后未見支架脫入心腔，同時觀察到原有三尖瓣瓣葉、腱索等均被夾在雙盤狀支架之間，人工瓣膜啟閉功能良好。(5)借助于自制的抓捕鉗，7只實驗山羊均成功地用經導管方法造成三尖瓣反流，其

15、中3例為中量反流，4例為大量反流。術后即刻其心率明顯增加，右心房壓力增高，對所有實驗羊行放血處死后的大體解剖發(fā)現，全部實驗羊的三尖瓣復合體均受到不同程度的損毀，其中5只為三尖瓣的前瓣葉被撕裂伴腱索斷裂，2只的后瓣葉被撕毀伴腱索斷裂。(6)10只實驗羊中，8只實驗羊手術成功；1只羊死于術中失常，另有一只死于瓣膜支架移位，存活實驗山羊術后隨訪期間的超聲心動圖提示人工三尖瓣膜啟閉正常，無明顯狹窄及關閉不全，64排螺旋CT掃描發(fā)現瓣膜支架位置良