P38MAPK在欖香烯致鼠膠質(zhì)瘤C6細胞增殖抑制和周期阻滯中的作用.pdf

1、膠質(zhì)瘤，作為最常見的惡性腦腫瘤，具有高度侵襲性，對藥物治療極不敏感，也很難被完全切除。膠質(zhì)瘤可以發(fā)生在任何年齡，即使經(jīng)手術(shù)及放化療，平均生存期也很短。多年來，對膠質(zhì)瘤的治療研究仍沒有大的進展，目前仍以緩解癥狀為主。欖香烯是從中藥莪術(shù)中提取的由β-，γ-和δ-欖香烯組成的復(fù)合物，其中β-欖香烯是主要成分。欖香烯具有抗腫瘤作用，已在腦腫瘤、肝癌、乳腺癌、白血病等多種腫瘤中被證實。近來有報道欖香烯具有抗膠質(zhì)瘤細胞系增殖的作用，但其具體機制仍不

2、明了。細胞對胞外刺激的反應(yīng)受多個胞內(nèi)信號通路的調(diào)節(jié)。MAPK信號通路既是其中重要的部分，已被證實在膠質(zhì)瘤的發(fā)生中調(diào)節(jié)細胞的增殖、分散和轉(zhuǎn)移。P38 MAPK和JNK信號通路是其中調(diào)節(jié)細胞增殖、分化和凋亡的重要通路。大量證據(jù)表明p38 MAPK介入細胞生長和細胞周期調(diào)控。在酵母和哺乳動物中都發(fā)現(xiàn)p38 MAPK參與細胞生長的調(diào)控。 在本研究中，主要探討欖香烯對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞體外增殖和細胞周期的影響的相關(guān)機制及其對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞體內(nèi)

3、增殖的的影響。通過采用細胞計數(shù)、流式細胞分析、Western blot等方法分別檢測不同藥物濃度和不同作用時間欖香烯對膠質(zhì)瘤細胞的增殖影響和香烯對膠質(zhì)瘤細胞的細胞周期的影響以及p38、JNK蛋白質(zhì)表達的變化，并觀察p38抑制劑和其顯性失活突變體對欖香烯作用的影響，同時還觀察欖香烯對接種C6膠質(zhì)瘤細胞的裸鼠的腫瘤生長情況的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)欖香烯對大鼠C6膠質(zhì)瘤細胞具有明顯的體外增殖抑制作用，欖香烯對C6膠質(zhì)瘤細胞的增殖抑制效應(yīng)呈劑量、時間依

4、賴性，隨藥物濃度和作用時間的增加．抑制效應(yīng)增強，而且欖香烯可以誘導(dǎo)大鼠C6膠質(zhì)瘤細胞G0/G1期的阻滯。欖香烯明顯上調(diào)磷酸化p38蛋白表達，同樣具有劑量、時間依賴性，而對JNK蛋白表達無明顯影響。通過使用p38的特異性抑制劑吡啶咪唑類衍生物(SB203580)，為研究p38在欖香烯抗大鼠C6膠質(zhì)瘤細胞體外增殖中的作用提供了有力工具。抑制p38的激活，可以阻斷欖香烯的作用。不僅如此，欖香烯能明顯抑制接種C6膠質(zhì)瘤細胞的裸鼠的腫瘤生長，可見