相乘-可加危險模型及其在生存分析中的應(yīng)用.pdf

1、研究背景：回歸分析中，非參數(shù)回歸以其適用性強，對模型假定要求不嚴等優(yōu)點，擴展了參數(shù)回歸的應(yīng)用范圍，增強了模型的適應(yīng)性。但非參數(shù)回歸也有其局限性，當模型中的解釋變量個數(shù)較多而樣本含量并不是很大時，非參數(shù)回歸擬合的效果并不盡如人意，容易引起方差的急劇增大。這種由于維度的增加而使方差急劇擴大的問題通常被稱為“維度的孽根(curse of dimensionality)”。而且非參數(shù)回歸多是建立在核估計和光滑樣條基礎(chǔ)上的，其解釋性也是一個問題。

2、為了解決這些問題，AALEN在上世紀80年代首先提出了可加模型(additive model)，這種模型對多變量回歸方程估計一個可加近似值?？杉咏浦涤袃蓚€優(yōu)點：(1)由于每一個個體的可加項是以單變量平滑估計的，因而“維度的孽根”可以避免；(2)個體項的估計解釋了應(yīng)變量是如何隨著自變量的變化而變化的。這是一個非常靈活的模型，對該模型已有非常明確的估計。這一模型容易實行，但在實踐中卻容易被人忽視，可能因為這一模型是非參數(shù)模型，并且用于統(tǒng)計

3、推斷的一些方法還不完善。
　　 可加AALEN模型的強度公式為：λ(t)=Y(t)XT(t)β(t)可加AALEN模型為非參數(shù)模型，雖然非常靈活，但這一模型對數(shù)據(jù)中信息的發(fā)覺比較困難，因為有些變量的回歸系數(shù)可能是常數(shù)。在一些情況下協(xié)變量的效應(yīng)用乘法模型或可加模型單獨來估計都不太好，這時需要把兩者結(jié)合。2003年，Scheike&Zhang把光滑COX回歸模型中的α(t,x)用Aalen可加函數(shù)XT(t)α代替，此模型被稱為COX

4、-AALEN模型，這一模型在相乘模型的基礎(chǔ)上增加了可加結(jié)構(gòu)，在較少彈性損害的情況下使估計和協(xié)變量基線水平效應(yīng)的解釋更加容易，并且對偏差和方差兩者間進行了合理的折中，一個更實際的優(yōu)勢是分類協(xié)變量可以在其基線水平被處理。COX-AALEN模型是一種典型的相乘-可加危險模型(multiplicative-additive hazard models)，相乘-可加危險模型是在可加模型的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，這是更加靈活和有用的模型。它大大提高了資料

5、信息的利用度，減少了混雜因素的影響。此模型可以說是可加模型與COX回歸模型結(jié)合的產(chǎn)物，由于考慮了協(xié)變量的作用方式及時依協(xié)變量效應(yīng)，比COX回歸模型更加靈活，利用信息也更加充分。它不像廣義可加模型只適用于計數(shù)資料，此模型適用于多種形式的資料，并且它不需要分階段及滿足MARKOV假定。相乘-可加危險模型的估計、預(yù)測及擬合方法近幾年逐漸被改進，方法也逐漸精確。
　　 在對生存數(shù)據(jù)進行分析時，我們一般直接根據(jù)資料是否滿足參數(shù)或非參數(shù)檢驗

6、的條件選擇相關(guān)的檢驗，然而實際中我們接觸的許多數(shù)據(jù)中協(xié)變量的效應(yīng)可能是隨時間變化的，也就是說幾個協(xié)變量效應(yīng)是可加的，當然也可能是相乘的或既有相加也有相乘效應(yīng)。所以在遇到一組帶有多個協(xié)變量的生存數(shù)據(jù)時，應(yīng)該進行模型的擬合，但擬合之前首先應(yīng)判斷哪些變量為時依協(xié)變量，哪些協(xié)變量的效應(yīng)不隨時間變化；哪些協(xié)變量的效應(yīng)是相加的，哪些是相乘的。如果協(xié)變量的效應(yīng)種類非單一，應(yīng)該選用靈活的相乘-可加危險模型進行估計和推斷，以及進行生存率的估計。
　

7、　 研究目的及方法：本次研究是基于相乘-可加危險模型在生存資料中的深入廣泛應(yīng)用，模擬符合該模型協(xié)變量要求的隨訪資料進行分析，在此基礎(chǔ)上選取Jensen,G.V.和Torp-Pedersen,C.等研究的一個包含500例心肌梗死病人的亞樣本進行分析，以實現(xiàn)其在國內(nèi)醫(yī)學(xué)中的實際應(yīng)用；并選取山西省700多例喉癌患者的隨訪資料采用傳統(tǒng)的COX回歸模型進行比較分析，希望相乘-可加危險模型的引入能克服目前生存分析中數(shù)據(jù)信息利用不充分，所挖掘信息量

8、不大的缺點，對這種數(shù)據(jù)分析更加圓滿、準確。本文模擬數(shù)據(jù)在SAS軟件中實現(xiàn)，相乘-可加模型的所有程序及結(jié)果在R軟件中實現(xiàn)。
　　 研究結(jié)果：
　　 ⑴參數(shù)估計在樣本例數(shù)較小時結(jié)果不穩(wěn)定，隨著樣本例數(shù)的增加，結(jié)果逐漸趨于穩(wěn)定，逐漸接近模擬時定義的系數(shù)值。樣本含量較小時，像200例時模型擬合較差，四段有兩段擬合不好，隨著樣本例數(shù)增加，擬合效果也越來越好，在1600例時擬合最好。
　　 ⑵協(xié)變量age、vf的統(tǒng)計推斷p值

9、均小于0.05，二者均拒絕原假設(shè)，說明這兩個變量為時依協(xié)變量，sex、diabetes和chf則是非時依協(xié)變量，這與累積回歸系數(shù)圖結(jié)果一致。COX-AALEN模型的可加部分age效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義，但vf無統(tǒng)計學(xué)意義。COX-AALEN模型的相乘部分，sex、diabetes和chf均是對心肌梗死患者生存率有影響的因素，從回歸系數(shù)的正負號來看，三者均是危險因素。四個變量的模型擬合均較好。隨著生存時間增加，心肌梗死患者的生存率逐漸降低。

10、r>　　 ⑶所有變量均為非時依協(xié)變量，p值均大于0.05。兩模型對協(xié)變量回歸系數(shù)、相對危險度(RR)和標準化回歸系數(shù)的估計結(jié)果，僅有個別的在千分位上有所不同。腫瘤侵犯層次(arrangement)，淋巴轉(zhuǎn)移(transfer)，放療(radiotherapy)三個協(xié)變量在兩模型均為生存時間的影響因素。模型擬合均較好，兩模型對生存函數(shù)的估計一致。同一生存時間時，COX-AALEN模型估計的生存率要稍高于COX回歸模型估計值。
　　

11、 研究結(jié)論：
　　 ⑴相乘-可加模型可應(yīng)用于不滿足比例風險假定的資料，隨著樣本例數(shù)的增加，參數(shù)估計及模型擬合效果逐漸趨于穩(wěn)定，逐漸接近真值，所以在應(yīng)用此模型時一定要保證足夠的樣本量。
　　 ⑵以前的傳統(tǒng)的分析含時依協(xié)變量數(shù)據(jù)的方法大多太復(fù)雜或有很多缺點，而相乘-可加(COX-AALEN)危險回歸模型可同時處理多個時依協(xié)變量，并能給出其效應(yīng)，可以比較容易的估計出不滿足比例風險假定生存數(shù)據(jù)的累積生存函數(shù)。
　　 ⑶