中國漢族人群原發(fā)性膽汁性肝硬化的候選基因研究.pdf

1、原發(fā)性膽汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC)是一種自身免疫性疾病,許多證據(jù)表明遺傳因素在其發(fā)病中扮演著重要的角色,并發(fā)現(xiàn)其是一種多基因復(fù)雜疾病。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)TPBC的一些新的易感基因,但均來自于高加索人群,日本人驗證了其中一些易感基因發(fā)現(xiàn)與歐美研究結(jié)果不同,而中國人群PBC的遺傳背景并不清楚,故我們選取其中的IL12A、IL12RB2、TNFRSF1A等基因在中國漢族人群中進行研究。臨床研究發(fā)

2、現(xiàn)PBC與結(jié)締組織病(Connective Tissue Disease,CTD)密切相關(guān),尤其是干燥綜合征(Sjogren Syndrome,SS),而系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SystemicLupus Erythematosus,SLE)是結(jié)締組織病中最具代表性的疾病,故而在研究中加入了SS和SLE作為疾病對照組,并選取了與這兩組疾病易感性相關(guān)的一些基因,在PBC中進行研究,來了解PBC和CTD遺傳變異譜的異同。
　　 目的:研究中

3、國人群中IL12A、1L12RB2、IRF5、TNFRSF1A、TNFSF4、VDR基因與PBC、SS、SLE易感性的關(guān)聯(lián),比較PBC與CTD易感基因的異同,并探索PBC表型與易感基因的關(guān)系。
　　 方法:本課題納入T221例PBC患者、250例SS患者、288例SLE患者及393例健康對照,全部為中國漢族人群。采用Sequenom質(zhì)譜法對這6個候選基因的27個標簽SNPs進行檢測。采用ELISA檢測血清IL12水平,并將其與I

4、L12A基因進行關(guān)聯(lián)分析。使用Haploview4.0軟件、SHESIS在線工具和SPSS16.0軟件對實驗數(shù)據(jù)進行分析。
　　 結(jié)果:
　　 1.IL12A、IL12RB2、TNFSF4、TNFRSF1A、IRF5和VDR基因與PBC易感性相關(guān)。其中IL12A(rs6441286、rs574808)和TNFRSF1A(rs1800693)是中國漢族人群和高加索人群共有的PBC易感基因位點。
　　 2.IL12A

5、基因區(qū)域的GTTG(P=0.007)、IL12RB2基因區(qū)域的TTGA(P=0.048)、TNFRSF1A基因區(qū)域的ACC(3(P=0.01)和VDR基因區(qū)域的ACG(P=0.04)與PBC易感性相關(guān)。
　　 3.晚期PBC與rs3861950(TNFSF4,P=0.028)和rs485499(IL12A.P=0.019)的SNP相關(guān)；PBC的口眼干癥狀與rs4760648(VDR,P=0.021)和rs6441286(IL12

6、A,P=0.002)的SNP相關(guān)；UDCA無應(yīng)答的PBC與rs2205960(TNFSF4.P=0.034)和rs16845607(TNFSF4,P=0.012))的SNP相關(guān)。
　　 4.SS和SLE擁有共同的易感基因(IRF5和TNFSF4)。IRF5(rs4728142、rs2004640、rs3807306)和TNFSF4(rs2205960、rs1234313)與SS易感性相關(guān),IRF5(rs4728142、rs200

7、4640)和TNFSF4(rs2205960、rs1234313)與SLE易感性相關(guān)。IL12A、4,IL12RB2,TNFRSF1A,VDR與SS和SLE易感性無關(guān)聯(lián)。
　　 5.PBC與CTD差異較大:在IL12A,IL12RB2和VDR與疾病易感性的關(guān)聯(lián)上,二者完全不同:IRF5與PBC和CTD易感性均相關(guān),但易感位點間無重疊；TNFSF4是唯-一個與PBC、SS、SLE易感性均顯著相關(guān)的基因,其基因區(qū)域rs2205960