百草枯致帕金森病模型的毒性機(jī)制及干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一種以黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元的顯著缺失和路易小體(Lewy boby,LB)形成為病理特征的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病.關(guān)于PD的病因發(fā)病機(jī)制,目前認(rèn)為是在貴傳易感性和年齡老化的基礎(chǔ) 上由于接觸環(huán)境因素所致.1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)作為PD的危險因素已得到公認(rèn),但其僅存在于海洛因等毒品中,日常生活接觸很少.百草枯是一種與MPTP結(jié)構(gòu)類似的除草劑,廣

2、泛用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn),研究顯示百草枯與PD發(fā)病密切相關(guān),研究其致病機(jī)制對于預(yù)防和治療PD具有重要意義.該課題在此基礎(chǔ)上首先利用百草枯建立PD小鼠模型,檢測對α-Syn表達(dá)及結(jié)構(gòu)的影響,并在細(xì)胞水平上進(jìn)一步探討百草枯與氧化應(yīng)激的相關(guān)性.為更好說明百草枯通過BBB的機(jī)制,我們比較了中性氨基酸干預(yù)前后PD模型中特異性病理特征的改變.目前有研究認(rèn)為L-dopa通過同樣機(jī)制通過BBB,結(jié)合不同劑量L-dopa對DA能神經(jīng)元的雙重作用,我們同時分析了不同

3、劑量L-dopa對百草枯毒性作用的影響及相關(guān)機(jī)制.結(jié)果表明:1、利用百草枯構(gòu)建的PD小鼠模型可出現(xiàn)特異性的黑質(zhì)部位DA能神經(jīng)元喪失和α-Syn表達(dá)升高并且聚集.2、百草枯可使線粒體膜電位發(fā)生改變并破壞內(nèi)膜,同時使細(xì)胞內(nèi)活性氧水平、iNOS蛋白水平增加,并且呈濃度依賴性,提示百草枯致病與線粒體受損及氧化應(yīng)激有關(guān).3、L-valine、L-phenylalanine等左旋中性氨基酸可競爭性抑制百草枯進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS),拮抗其毒性作用