注射用多西他賽聚合物膠束的研究.pdf

1、多西他賽（docetaxel，DTX）是一種半合成的新一代紫杉烷類抗腫瘤藥物，在臨床上主要被用于乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌等多種癌癥的治療。由于DTX的水溶性差，目前市售的注射劑中均加入吐溫-80作為增溶劑，容易引起過敏反應等嚴重的不良反應，且DTX的組織分布選擇性差，會導致全身毒性。因此，開發(fā)高效、低毒的新型DTX注射劑受到廣泛關注。聚合物膠束作為一種新型的納米藥物載體，具有很多優(yōu)勢，如具有納米級粒徑（10～100 nm）、增加難溶

2、性藥物的溶解度和穩(wěn)定性、延長藥物的體內循環(huán)時間、EPR效應介導的被動靶向作用等。目前聚合物膠束已成為改善難溶性細胞毒藥物臨床安全性和有效性的重要手段。本課題研制了一種新型的DTX聚合物膠束凍干制劑，并對其理化性質、體外釋藥特性、藥動學、組織分布和藥效學進行評價。
　　本研究以采用疏水性基團 Boc-苯丙氨酸（BP）進行封端修飾的兩親性嵌段共聚物mPEG-PLA-BP作為載體材料，采用薄膜分散法制備了DTX聚合物膠束。以粒徑、包封率

3、與載藥量為評價指標，進行單因素考察；在此基礎上，采用正交設計進一步優(yōu)化了膠束制備的處方與工藝。在最優(yōu)處方與工藝的基礎上，以甘露醇為凍干保護劑，釆用冷凍干燥工藝制備得到了DTX膠束凍干粉針。對DTX膠束的理化性質進行了研究，采用芘探針熒光法測得mPEG-PLA-BP的臨界膠束濃度為1.85×10-5 mol/L；采用高效液相色譜法測得載藥膠束的包封率為96.19±1.31％，載藥量為4.82±0.06%；透射電鏡下觀察到載藥膠束呈球形或類

4、球形，分布均勻；動態(tài)光散射法測得載藥膠束的平均粒徑為21.6±0.7 nm，多分散系數(shù)PDI為0.032±0.008；體外穩(wěn)定性試驗表明，經(jīng)復溶后的DTX膠束溶液可在室溫放置8 d內保持穩(wěn)定。采用透析法研究了DTX膠束和普通注射液在含0.5%（w/v）吐溫-80的磷酸鹽緩沖液（pH7.4）中的體外釋藥行為。結果表明，DTX注射液釋藥速度較快，12 h內藥物已基本釋放完全，而DTX膠束在72 h內的累積釋放率僅為83.34%，表現(xiàn)出明顯的

5、緩釋特性，其釋藥動力學過程符合Weibull方程。建立了大鼠血漿中DTX藥物濃度測定的LC-MS/MS法，并進行了系統(tǒng)的方法學驗證。結果表明，該方法簡便快速、靈敏、準確，適用于測定DTX在大鼠血漿中的藥物濃度。在此基礎上，考察了大鼠分別注射給予等劑量DTX膠束和普通注射液后DTX的血漿藥動學特性。結果顯示，與注射液相比，DTX膠束的AUC顯著增加，MRT和T1/2均明顯延長，表明本文研制的DTX聚合物膠束能夠增加體內藥物暴露水平，延長藥

6、物在體內的循環(huán)時間。建立了小鼠主要組織中DTX藥物濃度測定的LC-MS/MS方法，并進行了系統(tǒng)的方法學驗證。結果表明，該方法簡便快速、靈敏、準確，適用于測定DTX在小鼠主要組織中的藥物濃度。在此基礎上，考察了小鼠分別注射給予等劑量DTX膠束和普通注射液后 DTX的組織分布特性。結果顯示，與注射液相比，膠束組在血漿、肺、胃中具有較高的藥物濃度，而在心、腎、腦中的藥物分布量有所減少，提示聚合物膠束可在一定程度上提高DTX組織分布的特異性和靶

7、向性。建立了人肺癌A549裸小鼠皮下移植瘤模型，并對比研究了DTX膠束和普通注射液抗腫瘤作用的量效關系。結果表明，DTX膠束和注射液均對人肺癌 A549裸小鼠移植瘤具有顯著的生長抑制作用，且呈現(xiàn)出一定的劑量依賴性；但DTX膠束的抑瘤效果明顯優(yōu)于等劑量的普通注射液。綜上所述，本課題研制的DTX聚合物膠束包封率與載藥量較高，外觀形態(tài)規(guī)整，粒徑較小且分布范圍較窄，具有良好的體外穩(wěn)定性。在體內，該聚合物膠束能夠延長DTX在體內的循環(huán)時間，具有緩