過氧化氫抑制三氧化二砷誘導(dǎo)惡性淋巴瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究.pdf

1、該研究以來源于人類伯基特氏淋巴瘤細(xì)胞株Raji為模型,利用細(xì)胞和分子生物學(xué)手段,從細(xì)胞形態(tài)、DNA水平和蛋白質(zhì)等不同水平探討H<,2>O<,2>對(duì)As<,2>O<,3>抗腫瘤作用的影響及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制.研究發(fā)現(xiàn),臨床治療量的As<,2>O<,3>(2μmol/L,5μmol/L和10μmol/L)可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生劑量依賴性的凋亡;預(yù)處理低濃度的H<,2>O<,2>(200 μmol/L)后,明顯的抑制了As<,2>O<,3>誘導(dǎo)惡

2、性淋巴瘤細(xì)胞凋亡,并將細(xì)胞死亡方式由凋亡轉(zhuǎn)變?yōu)楹斯炭s性壞死為主.這種細(xì)胞死亡方式的改變有著重要的生理學(xué)意義,早期凋亡細(xì)胞可被單核-巨噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬,而核固縮性壞死細(xì)胞則不能.這種生理學(xué)上的差異導(dǎo)致在H<,2>O<,2>存在的情況下,死亡細(xì)胞只有當(dāng)胞內(nèi)容物滲入細(xì)胞外時(shí),才能被巨噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬,從而導(dǎo)致繼發(fā)性炎癥反應(yīng).這可能導(dǎo)致維持慢性炎癥,進(jìn)一步干涉As<,2>O<,3>的抗腫瘤作用.同時(shí),研究證實(shí):H<,2>O<,2>抑制As<,2

3、>O<,3>誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡的效應(yīng)可被PI3-K特異性抑制劑所抑制,恢復(fù)細(xì)胞凋亡.表明PI3-K存活信號(hào)通路在H<,2>O<,2>抑制As<,2>O<,3>誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用.該研究進(jìn)一步探討了H<,2>O<,2>刺激下PI3-K存活信號(hào)通路的下游靶信號(hào)分子.結(jié)果表明:H<,2>O<,2>誘導(dǎo)的上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-X<,L>和下調(diào)凋亡分子Bax,Bcl-2和IκBα的磷酸化,抑制NF-κB核轉(zhuǎn)位及cas