基于光學(xué)分子影像的抗腫瘤藥物療效評(píng)估.pdf

1、分子影像是新興的運(yùn)用影像學(xué)手段對(duì)組織水平、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平的特定分子動(dòng)態(tài)下的變化進(jìn)行反映，在影像方面對(duì)其相關(guān)的生物學(xué)行為進(jìn)行早期研究的科學(xué)。分子影像技術(shù)與已經(jīng)應(yīng)用于臨床的現(xiàn)有醫(yī)學(xué)影像技術(shù)相比，具有發(fā)現(xiàn)早，靈敏度高，精確性好的特點(diǎn)，現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)影像學(xué)診斷（X線、CT、MRI、超聲等）主要顯示的是一些病變發(fā)生的最終癥狀，即器官發(fā)生了器質(zhì)性變化之后才能進(jìn)行探測(cè)，往往已經(jīng)到了疾病發(fā)展的中晚期，僅能用于已經(jīng)在解剖結(jié)構(gòu)上發(fā)生變化的疾病檢測(cè)。而分子影像

2、技術(shù)能夠?qū)膊“l(fā)生過程中的微小病灶進(jìn)行成像，在解剖結(jié)構(gòu)未發(fā)生變化前檢出異常，為揭示疾病的發(fā)生、發(fā)展的過程提供了重要的助推作用。
　　癌癥是當(dāng)今嚴(yán)重危害人類健康及生命的重要疾病之一，至今全世界范圍內(nèi)腫瘤的發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)，因此抗腫瘤藥物的研發(fā)以及藥物療效評(píng)估一直是研究的熱點(diǎn)問題。利用分子影像技術(shù)，通過設(shè)計(jì)特異性的成像探針，可以直接顯示從離體到在體顯示靶點(diǎn)的改變，利用靈敏的影像分析系統(tǒng)，提高藥物篩選以及研發(fā)的效率，降低研發(fā)的成本。<

3、br>　　本論文章四部分工作都是基于光學(xué)分子影像這一檢測(cè)手段展開，我們以DNA折疊結(jié)構(gòu)載藥為突破口，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過納米技術(shù)修飾后的藥物不僅藥效有了顯著提高，毒副作用也明顯下降。因此我們以此為契機(jī)對(duì)臨床藥物恩度進(jìn)行了聚乳酸包裹，制備成納米顆粒，隨后又進(jìn)行了聯(lián)合用藥，最后我們利用GX1短肽進(jìn)行修飾，制備出靶向納米藥物，實(shí)現(xiàn)了從被動(dòng)運(yùn)輸?shù)街鲃?dòng)靶向的跨越。主要內(nèi)容如下：
　　1.光學(xué)分子影像對(duì)DNA折疊結(jié)構(gòu)（DNA origami）包裹的Dox

4、orubicine在體抗乳腺癌的藥效評(píng)估。
　　本研究圍繞多種形狀的DNA折疊結(jié)構(gòu)展開并利用不同結(jié)構(gòu)的離體化學(xué)特性以及在體分布特點(diǎn)最后篩選出三角形DNA折疊結(jié)構(gòu)進(jìn)行載藥，利用光學(xué)分子影像技術(shù)對(duì)用DNA origami技術(shù)修飾的阿霉素（Doxorubicin，DOX）在體內(nèi)的藥效進(jìn)行評(píng)估。DOX作為一種廣譜抗腫瘤藥，其全身毒副作用是眾所周知的。利用DNA具有的生物相容性高，物理化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)等特點(diǎn)，采用DNA折疊技術(shù)對(duì)將DOX嵌入邊長

5、為120nm的等邊三角形結(jié)構(gòu)中，在EPR效應(yīng)的作用下提高藥物在腫瘤區(qū)域的匯集。結(jié)果顯示利用DNA origami修飾的DOX相比普通DOX在給藥周期內(nèi)提高了抑制腫瘤生長的效率的同時(shí)降低了全身的毒副作用。
　　2.分子影像對(duì)藥物恩度在抗肝癌腫瘤新生血管的療效評(píng)估
　　本研究通過將分子影像中的生物發(fā)光分子成像(bioluminescence molecular imaging，BLI)，熒光分子成像(fluorescence m

6、olecular imaging，F(xiàn)MI)，微計(jì)算機(jī)斷層成像(micro computer tomography，micro-CT)相結(jié)合，對(duì)恩度在抑制肝腫瘤新生血管的藥效進(jìn)行多角度評(píng)估。通過建立肝癌皮下腫瘤模型以及肝癌原位腫瘤模型利用分子影像技術(shù)對(duì)恩度抑制腫瘤新生血管的效果進(jìn)行三維重建，并利用病理切片等傳統(tǒng)手段進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果顯示在給藥周期內(nèi)恩度通過對(duì)腫瘤新生血管生長的抑制達(dá)到了良好的抑制腫瘤生長的效果。
　　3.光學(xué)分子影像對(duì)聚

7、乳酸包裹的恩度在抗乳腺癌的藥效評(píng)估。
　　本研究通過分子影像技術(shù)對(duì)PLA包裹的恩度納米顆粒在抑制乳腺癌生長的藥效進(jìn)行藥效評(píng)估。利用聚乳酸(Polylactice acid，PLA)將恩度利用雙乳化的方法制備成直徑在140nm左右的納米顆粒，通過實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)(enhanced permeability and retention effect,EPR)，提高藥物在腫瘤區(qū)域的被動(dòng)運(yùn)輸。結(jié)果顯示相比普通恩度而言，PLA包裹

8、的恩度納米顆粒在給藥周期內(nèi)有較好的抑制腫瘤生長的效果。
　　4.光學(xué)分子影像對(duì)GX1肽片段修飾恩度在靶向治療結(jié)直腸癌的藥效評(píng)估。
　　本研究利用光學(xué)分子影像技術(shù)對(duì)GX1修飾的納米恩度顆粒在體主動(dòng)靶向結(jié)直腸癌腫瘤的效果以及抑制結(jié)直腸癌腫瘤生長的效果進(jìn)行評(píng)估。GX1(CGNSNPKSC)是利用噬菌體展示的方法篩選出來的靶向腫瘤血管內(nèi)皮的特異性配體，利用該肽片段對(duì)PLA包裹的納米恩度進(jìn)行修飾，以提高該納米顆粒在腫瘤區(qū)域的主動(dòng)運(yùn)輸能