免疫導(dǎo)向雙功能小分子抗腫瘤藥物的設(shè)計與評價.pdf

1、腫瘤治療藥物中，除了常見的小分子放化療藥物或抗體阻斷類藥物外，還有其他類型的藥物，如雙功能抗體，其特點(diǎn)是在識別腫瘤細(xì)胞的同時激發(fā)相應(yīng)的免疫機(jī)制，于腫瘤細(xì)胞和免疫系統(tǒng)間架起橋梁。這里我們從另一種角度，利用小分子與其靶向受體的作用，設(shè)計了一類雙功能的小分子，一端可以通過受體.配體的作用靶向結(jié)合腫瘤細(xì)胞，另一端則利用小分子配基與其受體的多價作用招募免疫殺傷性細(xì)胞，進(jìn)而將免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞關(guān)聯(lián)起來，增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤的監(jiān)視、控制與清除作用。

2、　　 本論文以葉酸(FA)、c(RGDfK)這兩個分子為腫瘤靶向配基，以mannose單糖為另一端的配基，分別合成了FA-C8-Mannose、c(RGDfK)-C8-Mannose、c(RGDfK)-C1000-Mannose三個化合物。選用葉酸受體高表達(dá)的Hela細(xì)胞、整合素高表達(dá)的22Rvl細(xì)胞以及Mannose受體高表達(dá)的巨噬細(xì)胞Raw264.7，進(jìn)行生物學(xué)活性評價比較。結(jié)果表明，F(xiàn)A-C8-Mannose介導(dǎo)Hela細(xì)胞與巨

3、噬細(xì)胞粘附，半最大效應(yīng)濃度(EC50)為75.39nM，但缺點(diǎn)是葉酸受體會很快地把雙官能小分子FA-C8-Mannose內(nèi)吞進(jìn)細(xì)胞，使得細(xì)胞粘附現(xiàn)象變得難以觀察。而針對c(RGDfK)-C8-Mannose和c(RGDfK)-C1000-Mannose兩個化合物，通過比較介導(dǎo)22Rv1細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的粘附結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)c(RGDfK)-C8-Mannose介導(dǎo)細(xì)胞粘附的EC50值為3.88μM，增長雙功能的鏈子后，Kd值增加到1.26μ