Ghrelin及其受體對(duì)小鼠情緒的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制探討.pdf

1、以往的研究報(bào)道，ghrelin對(duì)情緒有復(fù)雜的雙向調(diào)控作用，但機(jī)制仍不清楚。抑郁癥是病因不清的、由生理、心理與社會(huì)環(huán)境等多方面因素共同作用導(dǎo)致的一種常見(jiàn)心境障礙。應(yīng)激刺激是抑郁癥的重要誘發(fā)因素。為進(jìn)一步探討ghrelin及其受體GHS-R1a對(duì)小鼠情緒的調(diào)節(jié)作用及可能機(jī)制，我們分別觀察了反復(fù)禁錮及慢性社會(huì)挫敗后正常及GHS-R1a KO小鼠的焦慮和抑郁樣行為。所用行為學(xué)測(cè)試指標(biāo)包括高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)、黑白盒穿梭實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、懸尾實(shí)驗(yàn)及

2、社交互作實(shí)驗(yàn)。同時(shí)結(jié)合ELISA，Western Blot等方法對(duì)血清、海馬及前額葉皮層組織中ACTH、ghrelin、BDNF、細(xì)胞因子、相關(guān)通路蛋白的磷酸化水平以及細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)進(jìn)行了檢測(cè)。
　　我們發(fā)現(xiàn)：
　　1）GHS-R1a KO小鼠與同窩對(duì)照鼠（WT）的基礎(chǔ)行為表現(xiàn)無(wú)差別。
　　2）禁錮和社會(huì)挫敗后WT小鼠出現(xiàn)明顯的焦慮和抑郁樣行為，具體表現(xiàn)為與應(yīng)激前相比，在高架十字迷宮開(kāi)放臂停留的時(shí)間和在黑白盒穿梭中白

3、盒停留的時(shí)間縮短（p<0.05），在懸尾實(shí)驗(yàn)中的絕望不動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)(p<0.001)，在社交互作實(shí)驗(yàn)中社交互作時(shí)間減少(p<0.001)。腹腔注射抗抑郁藥Sertraline（SSRI）能明顯改善焦慮和抑郁(p<0.05~0.001)。
　　3）禁錮和社會(huì)挫敗后 GHS-R1a KO小鼠的焦慮和抑郁程度明顯弱于對(duì)照應(yīng)激小鼠。主要表現(xiàn)為：（A）禁錮和社會(huì)挫敗后，GHS-R1a KO小鼠在高架十字迷宮開(kāi)放臂的時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照應(yīng)激小鼠(p

4、<0.05~0.001)。（B）社會(huì)挫敗的GHS-R1a KO小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間明顯短于對(duì)照應(yīng)激小鼠(p<0.05)。
　　4)慢性社會(huì)挫敗可提高小鼠ACTH、ghrelin、BDNF的水平，刺激IL等細(xì)胞因子的表達(dá)、誘發(fā)氧化應(yīng)激，降低相關(guān)信號(hào)通路蛋白的磷酸化水平。
　　5）慢性社會(huì)挫敗后的GHS-R1a KO小鼠海馬內(nèi)BDNF的水平明顯高于對(duì)照應(yīng)激小鼠（p<0.01）。
　　綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)GHS-R1a敲除

5、抑制慢性應(yīng)激小鼠的焦慮及抑郁情緒，這說(shuō)明慢性應(yīng)激可激活GHS-R1a受體參與應(yīng)激小鼠負(fù)性情緒的表達(dá)。慢性社會(huì)挫敗的GHS-R1a KO小鼠海馬內(nèi)BDNF的水平明顯高于對(duì)照應(yīng)激小鼠，提示GHS-R1a敲除對(duì)慢性應(yīng)激小鼠負(fù)性情緒的抑制作用可能與海馬中BDNF的水平增高相關(guān)，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。因此，我們的研究不僅可深化對(duì)ghrelin及其受體多重生理功能及機(jī)制的了解，同時(shí)對(duì)伴有情緒和認(rèn)知障礙的神經(jīng)精神疾病的治療具有潛在的理論指導(dǎo)意義。