轉(zhuǎn)錄因子ZBTB20對(duì)小鼠垂體發(fā)育的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制研究.pdf

1、垂體是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，是下丘腦和外周靶器官之間的樞紐，在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、生長(zhǎng)發(fā)育、物質(zhì)代謝和哺乳等方面都發(fā)揮重要作用。垂體的發(fā)育是一個(gè)高度復(fù)雜和精確調(diào)控的過(guò)程，多條信號(hào)通路和多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子按不同時(shí)空順序激活或表達(dá)，任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題都可導(dǎo)致垂體發(fā)育不全及相應(yīng)的內(nèi)分泌激素缺失。近年來(lái)，通過(guò)對(duì)基因敲除小鼠和基因突變的人類家系的研究，已發(fā)現(xiàn)多個(gè)與垂體發(fā)育相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)垂體發(fā)育過(guò)程的調(diào)控也有了一定認(rèn)識(shí)，但垂體發(fā)育的分子機(jī)制尚未完全

2、闡明(1-6)。該領(lǐng)域的研究進(jìn)展和突破將豐富人們對(duì)垂體發(fā)育過(guò)程和功能調(diào)節(jié)的認(rèn)識(shí)，可望為垂體相關(guān)疾病的診治提供新的方向和手段。
　　鋅指蛋白ZBTB20是BTB鋅指蛋白家族成員，又名樹突狀細(xì)胞來(lái)源的POZ鋅指蛋白(Dendriticcell-derivedPOZzincfinger，DPZF)。它由741個(gè)編碼氨基酸組成，N端含有POZ結(jié)構(gòu)域（通常介導(dǎo)蛋白間的相互作用），C端含有5個(gè)C2H2鋅指結(jié)構(gòu)域（通常介導(dǎo)DNA的結(jié)合），與已知

3、的POZ鋅指蛋白BCL6和PLZF有30-40％的相似性(7)。ZBTB20在腦、肝臟、胰腺等多種組織器官中有廣泛表達(dá)，已知的生理功能包括:參與肝臟中甲胎蛋白基因的表達(dá)調(diào)控;參與海馬組織的正常發(fā)育;參與胰腺β細(xì)胞的功能調(diào)控(8-9)。盡管ZBTB20分子的結(jié)構(gòu)保守，功能重要，但人們對(duì)其在體內(nèi)的生理功能以及作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)十分有限。
　　本課題利用章衛(wèi)平教授實(shí)驗(yàn)室建立的Zbtb20全身性基因敲除(Zbtb20-/-)小鼠模型，通過(guò)組織

4、學(xué)和分子生物學(xué)等方法，研究了ZBTB20對(duì)小鼠垂體發(fā)育的影響以及可能的機(jī)制。結(jié)果顯示，ZBTB20蛋白在正常小鼠的垂體細(xì)胞中的表達(dá)始于胚胎第14.5天(E14.5)，至E16.5表達(dá)豐度已接近成年，并在整個(gè)生命周期中都有較高豐度的表達(dá)。Zbtb20-/-小鼠腺垂體的體積明顯減小，其中催乳素細(xì)胞群缺失，檢測(cè)不到催乳素(prolactin，PRL)的表達(dá)，生長(zhǎng)激素(growthhormone，GH)表達(dá)減少約一半。通過(guò)對(duì)靶腺的表型分析我們發(fā)

5、現(xiàn)，Zbtb20-/-小鼠的腺垂體發(fā)育不全主要影響生長(zhǎng)發(fā)育，表現(xiàn)為體形減小，體重減輕;乳腺發(fā)育，表現(xiàn)為腺管延伸障礙和腺泡發(fā)育不全;以及性腺發(fā)育不全。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)Zbtb20基因敲除后，胚胎期腺垂體中仍可分化出GH/PRL雙陽(yáng)性的前體細(xì)胞，但這一前體細(xì)胞無(wú)法繼續(xù)分化出PRL單陽(yáng)性的終末分化細(xì)胞。
　　本課題證實(shí)了ZBTB20是調(diào)控垂體發(fā)育過(guò)程的重要轉(zhuǎn)錄因子之一，它的缺失可以導(dǎo)致腺垂體發(fā)育不全。ZBTB20在腺垂體中的作用主要