氨基香豆素類Hsp90抑制劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化及合成方法探討.pdf

1、氨基香豆素類化合物是一類含有3-氨基-4，7-二羥基香豆素和3-O-?；腖-諾維糖片段的α-諾維糖苷類天然產(chǎn)物，該類化合物及其結(jié)構(gòu)類似物具有突出的抗菌活性及抗腫瘤活性，且作用機(jī)制獨(dú)特。對(duì)該類化合物的結(jié)構(gòu)改造及構(gòu)效關(guān)系研究表明，L-諾維糖片段是其發(fā)揮抑制活性的重要結(jié)構(gòu)基團(tuán)，但諾維糖片段與香豆素片段間α-糖苷鍵的構(gòu)建策略在立體選擇性、收率、分離難易等方面仍存在不足，限制了該類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究。
　　本論文立足于尋找活性更高的Hs

2、p90碳端抑制劑，初步探討諾維糖3-位氨基電子等排體的存在與化合物抗腫瘤細(xì)胞增殖活性之間的關(guān)系，在保留諾維糖活性親脂基團(tuán)C4甲氧基及C5偕二甲基的同時(shí)，引入C3堿性氨基，設(shè)計(jì)并合成了同系列六個(gè)氨基香豆素類天然產(chǎn)物3'-氨基電子等排體，并對(duì)其進(jìn)行了抗腫瘤活性評(píng)價(jià)。同時(shí)，初步探討基于Tsuj i-Trost烯丙基化反應(yīng)的α-諾維糖苷鍵立體選擇性合成方法。
　　1、N-Cbz-3-氨基-3-去氧-L-諾維糖的合成
　　借鑒已有3-

3、N-苯甲?；?L-諾維糖的合成方法，設(shè)計(jì)合成3-N-芐氧羰基-L-諾維糖，并對(duì)其中的關(guān)鍵步驟進(jìn)行了條件優(yōu)化。
　　2、7-OH香豆素的合成
　　借鑒已有碳端抑制劑有關(guān)香豆素結(jié)構(gòu)改造的研究，設(shè)計(jì)了六個(gè)不同取代的香豆素結(jié)構(gòu)片段，通過經(jīng)典的Perkin縮合及Peckmann縮合方法順利得到，并對(duì)其中的中間體合成路線進(jìn)行了優(yōu)化。
　　3、α-糖苷鍵的構(gòu)建及目標(biāo)化合物的藥理活性評(píng)價(jià)
　　采用Mitsunobu反應(yīng)成功構(gòu)建α

4、-諾維糖苷鍵，以30％～50％的收率順利得到六個(gè)目標(biāo)化合物，并進(jìn)行了藥理活性評(píng)價(jià)。
　　4、基于Tsuji-Trost烯丙基化反應(yīng)的α-諾維糖苷新合成路線探索
　　本部分工作打破以往匯聚式構(gòu)建α-諾維糖苷思路的束縛，設(shè)計(jì)采用以1-O-Boc吡喃酮作為諾維糖前體，以鄰甲基酚模擬香豆素，經(jīng)Tsuji-Trost烯丙基化、非對(duì)映選擇性還原、O-甲基化和底物控制的立體選擇性雙羥化四步反應(yīng)，快速構(gòu)建外消旋α-諾維糖苷。同時(shí)，立體選擇性