Hsp90抑制劑體內(nèi)抗乳腺癌作用及其機(jī)制研究.pdf

1、乳腺癌是女性最常見(jiàn)的癌癥之一。目前，在乳腺癌的治療方案中，藥物療法（化療）仍是最主要的治療手段。而由于常規(guī)化療方法的局限性，往往無(wú)法達(dá)不到理想的治療目的。通過(guò)抑制腫瘤血管新生來(lái)治療腫瘤的方案，由于具有可特異性作用于腫瘤組織，對(duì)正常組織損傷較小的特點(diǎn)，已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。
　　目的：
　　研究四氫吲哚酮類(lèi)Hsp90抑制劑在體內(nèi)對(duì)乳腺癌的抑制作用，并探討其在體內(nèi)發(fā)揮作用的機(jī)制，初步評(píng)價(jià)其治療效果。
　　

2、方法：
　　1、通過(guò)Western Blot的方法檢測(cè)缺氧時(shí)在AT533體外對(duì)MDA-MB-231和MCF-7細(xì)胞株作用；
　　2、通過(guò)構(gòu)建BABL/c裸鼠的MDA-MB-231細(xì)胞的乳腺癌移植瘤模型，分別研究AT533和BJ-B11對(duì)乳腺癌的抑制作用；
　　3、通過(guò)HE染色對(duì)AT533和BJ-B11治療后的裸鼠腫瘤進(jìn)行組織學(xué)觀察，研究Hsp90抑制劑對(duì)乳腺癌組織學(xué)的改變；
　　4、通過(guò)免疫組化和Western

3、Blot的方法檢測(cè)AT533和BJ-B11治療后的裸鼠腫瘤組織中HIF-1α/VEGF信號(hào)通路的改變；
　　5、通過(guò)免疫組化方法檢測(cè)AT533對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。
　　結(jié)果：
　　1、AT533在體外可使MDA-MB-231的Hsp90發(fā)生斷裂，使MCF-7的Hsp90發(fā)生下調(diào)。MDA-MB-231和MCF-7的HIF-1α/VEGF信號(hào)通路都受到抑制，細(xì)胞內(nèi)蛋白泛素化降解增加。
　　2、AT533和BJ-B1

4、1在體內(nèi)對(duì)乳腺癌都有抑制作用。
　　3、AT533和BJ-B11能明顯抑制乳腺癌的血管新生，造成組織缺血。
　　4、AT533和BJ-B11在體內(nèi)也能使HIF-1α/VEGF信號(hào)通路受到抑制。
　　5、AT533可以在體內(nèi)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。
　　結(jié)論：
　　AT533可以在體外抑制MDA-MB-231和MCF-7細(xì)胞因缺氧引起的HIF-1α/VEGF信號(hào)通路的激活，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞蛋白內(nèi)泛素化降解。它在體內(nèi)