基于甲基丙烯酸酯類的高選擇性仿抗菌肽高分子.pdf

1、近年來(lái)，細(xì)菌抗藥性的出現(xiàn)與擴(kuò)散，已嚴(yán)重威脅人類公共健康安全。研發(fā)新型抗菌藥物，是解決細(xì)菌抗藥性的關(guān)鍵之一。天然抗菌肽是動(dòng)植物自身免疫系統(tǒng)的一部分，具有廣譜抗菌活性，而且其關(guān)鍵作用靶點(diǎn)（之一）是細(xì)菌細(xì)胞質(zhì)膜的穩(wěn)定性。相對(duì)于傳統(tǒng)抗生素，抗菌肽的膜活性作用機(jī)制誘發(fā)細(xì)菌抗藥性更慢。因此，抗菌肽被認(rèn)為是有助于解決細(xì)菌抗藥性的新型抗菌藥物的重要來(lái)源。但是，天然抗菌肽易被蛋白酶酶解、而且多肽生產(chǎn)成本高。鑒于大多數(shù)天然抗菌肽同時(shí)具有疏水性和陽(yáng)離子性這兩

2、個(gè)結(jié)構(gòu)特征，研究人員在近年來(lái)發(fā)展了很多抗菌肽類似物，其中包括非天然肽類類似物與非肽類合成化合物等。通過(guò)也同時(shí)具有上述兩個(gè)結(jié)構(gòu)特征，抗菌肽類似物獲得了類似于天然抗菌肽的抗菌活性。但是，如何提升抗菌肽與抗菌肽類似物的選擇性（即，具有抗菌活性菌、但同時(shí)對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞無(wú)毒或低毒性），是目前該研究領(lǐng)域亟待解決的重要挑戰(zhàn)之一。
　　在本論文第二章的工作中，我們結(jié)合一些感染病變部位呈現(xiàn)局域環(huán)境pH下降的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成了一類具有酸激發(fā)抗菌活性的仿

3、抗菌肽高分子，利用環(huán)境pH調(diào)控高分子的是否具有凈剩正電性，從而使高分子在酸性pH環(huán)境中具有抗菌活性、而在正常生理pH（弱堿性）條件對(duì)細(xì)菌和人體血紅細(xì)胞無(wú)毒性，實(shí)現(xiàn)了抗菌選擇性。而同樣實(shí)驗(yàn)條件下，傳統(tǒng)抗生素，如慶大霉素，在酸性條件下的抗菌活性相對(duì)其在弱堿性條件下的降低了約100倍。
　　在本論文第三章的工作中，我們探索了親水性陽(yáng)離子高分子可否作為提升抗菌選擇性的一個(gè)有效方案?；趯?duì)天然抗菌肽的生物統(tǒng)計(jì)分析，我們發(fā)現(xiàn)短抗菌肽的平均疏水

4、值更高。而且，以蛙皮素magaininⅡ?yàn)榇硇蕴烊豢咕?，我們發(fā)現(xiàn)其親水性陽(yáng)離子變異多肽也能破壞細(xì)菌細(xì)胞膜穩(wěn)定性。因此，我們制備了一系列仿抗菌肽高分子、以及對(duì)應(yīng)的親水性陽(yáng)離子變異高分子，系統(tǒng)評(píng)估了親水性陽(yáng)離子高分子可否作為提升抗菌選擇性的一個(gè)有效方案。我們發(fā)現(xiàn)仿抗菌肽高分子的疏水性有助于增強(qiáng)抗菌活性，但其增強(qiáng)幅度隨高分子鏈增長(zhǎng)而降低至微乎其微。長(zhǎng)的親水性陽(yáng)離子變異高分子也能破壞細(xì)菌質(zhì)膜的穩(wěn)定性。此外，相對(duì)仿抗菌肽高分子，其對(duì)應(yīng)親水性陽(yáng)