Egr-1通過激活GGPPS轉(zhuǎn)錄影響Ras的異戊二烯化調(diào)控胰島素抵抗.pdf

1、Ⅱ型糖尿病是一種多病因的代謝疾病，發(fā)病率很高。胰島素抵抗是Ⅱ型糖尿病以及肥胖癥的一個(gè)重要臨床特征，也是導(dǎo)致這些疾病發(fā)生的重要因素。
　　 Egr-1(the early growth responsive gene-1,Egr-1)為即刻早期反應(yīng)基因(immediateearly genes，IEGs)家族中的一員，作為轉(zhuǎn)錄因子，在應(yīng)激狀態(tài)下，可以調(diào)控一系列下游基因的轉(zhuǎn)錄。近來的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，Egr-1 依然

2、能應(yīng)答胰島素的刺激發(fā)生上調(diào)，這說明Egr-1 可能對胰島素抵抗的發(fā)生和維持具有一定的作用，但具體的信號通路研究并不確切。另外，在極端胰島素抵抗和胰島素功能亢進(jìn)的遺傳性肥胖小鼠ob/ob的骨骼肌，肝，脂肪等胰島素靶組織中，ggpps基因過表達(dá)，ggpps基因即香葉基香葉基二磷酸合成酶（geranylgeranyldiphosphate synthase 1，ggpps1）基因，在蛋白質(zhì)異戊二烯化修飾過程中起到關(guān)鍵作用，更重要的是，ggpp

3、s 是Egr-1的一個(gè)靶基因，我們研究發(fā)現(xiàn):
　　 1. 脂肪細(xì)胞中Egr-1 可以應(yīng)答胰島素的刺激上調(diào)，受到長期胰島素刺激的情況下Egr-1 可以降低細(xì)胞的葡萄糖攝取，一旦抑制Egr-1 轉(zhuǎn)錄活性后可以顯著的恢復(fù)細(xì)胞對葡萄糖的攝取，提高對胰島素的敏感性。
　　 2. Egr-1 通過激活ggpps 轉(zhuǎn)錄促進(jìn)Ras 異戊二烯化，從而激活Ras/MAPK/ERK信號通路，調(diào)節(jié)ERK 蛋白的活性進(jìn)而使胰島素受體底物-1(IR

4、S-1)的612位點(diǎn)發(fā)生絲氨酸磷酸化，使IRS-1處于失活狀態(tài)，抑制了細(xì)胞內(nèi)胰島素信號通路的激活，最終產(chǎn)生胰島素抵抗。
　　 3. 抑制Egr-1的轉(zhuǎn)錄活性，下調(diào)ggpps的mRNA 水平以及抑制MAPK 信號通路可以使在胰島素抵抗細(xì)胞(Insulin Resistance Cells，IR cells)中失活的IRS-1 重新激活，恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)的的胰島素信號通路，提高細(xì)胞對葡萄糖的攝取，最終提高細(xì)胞對胰島素的敏感度。
　　

5、 4. 通過RNAi 技術(shù)干擾Egr-1的表達(dá)水平后，Ⅱ型糖尿病小鼠喂食以及GTT 后的血糖水平得到明顯下調(diào)。在整體水平上的研究表明，Egr-1 可以調(diào)節(jié)Ⅱ型糖尿病小鼠組織攝取葡糖的能力以及血糖水平。
　　 我們的研究揭示了，早期即刻基因(Egr-1)對胰島素抵抗具有重要的調(diào)節(jié)作用，作為轉(zhuǎn)錄因子，Egr-1 通過轉(zhuǎn)錄GGPPS 促進(jìn)Ras 蛋白的異戊二烯化，特別是香葉基化，激活MAPK/ERK 信號通路，激活的ERK1/2 又