浙江地區(qū)HPV流行病學(xué)調(diào)查及宮頸癌危險(xiǎn)因素在HPV篩查中的作用.pdf

1、人乳頭狀瘤病毒(human papillomavius，HPV)已經(jīng)被證實(shí)是生殖道和肛門(mén)腫瘤，尤其是宮頸癌，及部分口咽部腫瘤的致病因素。目前經(jīng)完整測(cè)序的HPV有100余型。根據(jù)與宮頸癌相關(guān)的流行病學(xué)分類，HPV被分為確定高危型(HPV-16、-18等)，可能高危型（HPV-26、-53等）及確定低危型（HPV-6、-11等）.目前正式上市的預(yù)防性疫苗以歐美地區(qū)HPV流行病學(xué)資料為研發(fā)依據(jù)，針對(duì)高危型別HPV-16及-18。由于對(duì)其它型別

2、的交叉預(yù)防作用有限，預(yù)測(cè)第一代預(yù)防性疫苗的效果，需要考慮不同人群間HPV型別分布的差異。對(duì)于研發(fā)針對(duì)特定地區(qū)的第二代預(yù)防性疫苗，該地區(qū)HPV優(yōu)勢(shì)型別資料的獲得同樣具有指導(dǎo)意義。就我們所知，浙江地區(qū)目前尚無(wú)以人群為基礎(chǔ)的HPV流行病學(xué)資料。
　　 宮頸HPV感染非常普遍，絕大多數(shù)可以自行消退。但是HPV持續(xù)感染，尤其是高危型HPV持續(xù)感染，會(huì)大大增加宮頸癌前病變及宮頸癌的發(fā)生.HPV持續(xù)感染的相關(guān)因素尚不明確。由于宿主及環(huán)境因素的

3、差異，HPV感染的自然進(jìn)程在不同人群間也存在差異。針對(duì)HPV感染的自然進(jìn)程，已有一些研究報(bào)道。中國(guó)大陸目前尚無(wú)普通人群中HPV感染自然進(jìn)程的相關(guān)報(bào)道。
　　 與HPV感染密切相關(guān)的惡性腫瘤-宮頸癌是世界第二大常見(jiàn)婦科腫瘤。規(guī)范的細(xì)胞學(xué)篩查在過(guò)去50年里大大降低了發(fā)達(dá)國(guó)家宮頸癌的發(fā)生率，但是高質(zhì)量的細(xì)胞學(xué)篩查依賴于完善的基礎(chǔ)設(shè)施及培訓(xùn)良好的人力資源，這些在大多數(shù)發(fā)展中國(guó)家難以達(dá)到。HPV感染與宮頸癌的高度相關(guān)性使得高危型HPV檢測(cè)

4、被推薦單獨(dú)或聯(lián)合細(xì)胞學(xué)應(yīng)用于宮頸癌篩查。和細(xì)胞學(xué)相比較，高危型HPV檢測(cè)更客觀、敏感，但對(duì)高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia,CIN）的特異性較差。使用細(xì)胞學(xué)對(duì)高危型HPV陽(yáng)性人群進(jìn)行分流管理可以有效增加高危型HPV篩查的特異性，但是聯(lián)合篩查比較昂貴。此外，目前對(duì)于高危型HPV陽(yáng)性、細(xì)胞學(xué)陰性人群的推薦處理方式是一年后重復(fù)高危型HPV檢測(cè)及細(xì)胞學(xué)檢查。長(zhǎng)間隙的隨訪周期可能對(duì)被隨訪女

5、性造成較大的精神壓力，也可能產(chǎn)生較多失訪。已經(jīng)有比較多的學(xué)者就宮頸癌危險(xiǎn)因素展開(kāi)研究，但是，就我們所知，目前尚無(wú)關(guān)于將危險(xiǎn)因素應(yīng)用于高危型HPV陽(yáng)性人群分流管理的報(bào)道。
　　 本研究擬通過(guò)以人群為基礎(chǔ)的流行病學(xué)調(diào)查，獲得浙江地區(qū)無(wú)癥狀女性人群宮頸HPV感染、持續(xù)感染及相關(guān)危險(xiǎn)因素的流行病學(xué)資料，為該地區(qū)第一代疫苗接種的開(kāi)展、第二代疫苗的研發(fā)及HPV持續(xù)感染可能性的評(píng)估提供依據(jù)。通過(guò)以人群為基礎(chǔ)的宮頸癌篩查，以CINⅡ級(jí)及以上病變

6、(CINⅡ+)為金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估將宮頸癌危險(xiǎn)因素應(yīng)用于高危型HPV陽(yáng)性人群分流管理的可行性。
　　 第一部分:浙江地區(qū)無(wú)癥狀女性人群HPV感染現(xiàn)狀及相關(guān)因素
　　 目的：
　　 明確浙江地區(qū)無(wú)癥狀女性人群官頸HPV感染現(xiàn)狀及其相關(guān)因素。
　　 方法：
　　 通過(guò)結(jié)構(gòu)式問(wèn)卷調(diào)查獲取流行病學(xué)信息。通過(guò)宮頸采樣器采集宮頸脫落細(xì)胞。以人乳頭狀瘤病毒核酸擴(kuò)增分型檢測(cè)試劑盒（HPV GenoArray Test

7、Kit）為主，以聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析（polymerase chain reacTiO2-restricTiO2fragment length polymorphism，PCR-RFLP)為輔進(jìn)行HPV分型檢測(cè)。統(tǒng)計(jì)分析采用X2檢驗(yàn)或Fish's精確檢驗(yàn)，和非條件Logistic回歸分析。
　　 結(jié)果：
　　 1.來(lái)自浙江省5個(gè)地區(qū)共4987例宮頸脫落細(xì)胞樣本被納入本研究?？侶PV感染率為13.3％，確

8、定高危型HPV感染率為10.2％。感染率前5位的型別分別為HPV-52(3.1％)、HPV-16（2.5％)、HPV-58(2.1％)、HPV-68(1.0％)及HPV-81(0.9％)。HPV-16和/或-18占被檢測(cè)人群的3.1％。174例樣本(3.5％)中檢測(cè)到HPV-6、-11、-16及-18中的一種或一種以上。
　　 2.確定高危型及可能高危型HPV感染的年齡分布存在雙峰現(xiàn)象，其中第二峰出現(xiàn)在圍絕經(jīng)期。疫苗相關(guān)型別在各

9、個(gè)年齡組的分布均較低。
　　 3.多因素非條件Logistic回歸分析提示性伴侶一生的的性伴侶個(gè)數(shù)是總HPV感染、確定高危型HPV感染、確定低危型HPV感染、單一感染及多重感染的共同危險(xiǎn)因素。
　　 結(jié)論：
　　 1.浙江地區(qū)無(wú)癥狀女性人群中，疫苗相關(guān)型別的感染率相對(duì)較低，HPV-52及-58的感染率相對(duì)較高，提示包含HPV-52和-58的第二代預(yù)防性疫苗會(huì)為浙江地區(qū)女性提供更高機(jī)率的保護(hù)。
　　 2.浙

10、江地區(qū)無(wú)癥狀女性人群高危型HPV感染存在兩個(gè)年齡高峰，后一個(gè)年齡高峰可能與持續(xù)感染的增加或潛伏期HPV的再激活有關(guān)。
　　 第二部分:浙江地區(qū)無(wú)癥狀女性人群HPV持續(xù)感染及相關(guān)因素
　　 目的：
　　 明確浙江地區(qū)無(wú)癥狀女性人群型別特異性HPV持續(xù)感染狀況及其相關(guān)因素。
　　 方法：
　　 對(duì)548例初次檢測(cè)提示HPV感染、在隨后6-14個(gè)月內(nèi)重復(fù)HPV檢測(cè)的女性展開(kāi)持續(xù)感染研究。重復(fù)HPV檢測(cè)時(shí)

11、，我們鼓勵(lì)隨訪女性同時(shí)接受薄層液基細(xì)胞學(xué)(ThinPrep Cytology Test，TCT)篩查。統(tǒng)計(jì)分析采用）X2檢驗(yàn)或Fish's精確檢驗(yàn)、方差分析及非條件Logistic回歸分析。
　　 結(jié)果：
　　 1.總HPV持續(xù)感染率為49.1％(269/548)，確定高危型HPV持續(xù)感染率為54.5％(218/400)。
　　 2.HPV-52、-58、-56及-16為本研究中持續(xù)感染率最高的四種型別，其中3種

12、型別屬于alpha-9種屬。
　　 3.隨訪人群中，252名女性拒絕細(xì)胞學(xué)篩查。在總的隨訪人群、接受細(xì)胞學(xué)篩查人群及拒絕細(xì)胞學(xué)篩查人群中，HPV持續(xù)感染率及其它相關(guān)因素的分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在接受細(xì)胞學(xué)篩查的人群中，大多數(shù)HPV型別的持續(xù)感染率在細(xì)胞學(xué)正常組和異常組之間無(wú)顯著性差異，僅僅在35歲及以上人群中，HPV-58（P=0.004）和-81（P=0.036）在細(xì)胞學(xué)異常組的持續(xù)感染率顯著增加。
　　 4.確定高危型H

13、PV持續(xù)感染與年齡增長(zhǎng)、低收入及開(kāi)始性生活年齡小正相關(guān)。
　　 結(jié)論：
　　 1.高危型HPV持續(xù)感染率隨年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，提示高危型HPV陽(yáng)性對(duì)非年輕女性更具有臨床意義。因此，對(duì)高危型HPV陽(yáng)性的非年輕女性，應(yīng)推薦積極的篩查策略。
　　 2.無(wú)相關(guān)危險(xiǎn)因素、非alpha-9種屬HPV感染的持續(xù)感染可能性相對(duì)較低。
　　 第三部分:宮頸癌危險(xiǎn)因素應(yīng)用于高危型HPV陽(yáng)性人群分流管理的可行性研究
　　

14、目的：
　　 探討在宮頸癌篩查中，以宮頸癌危險(xiǎn)因素作為分流因素對(duì)高危型HPV篩查效能的影響。
　　 方法：
　　 采用以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例-對(duì)照研究獲得浙江省浸潤(rùn)性宮頸癌的危險(xiǎn)因素，并以這些危險(xiǎn)因素作為分流管理的備選因素。在以人群為基礎(chǔ)的宮頸癌篩查中，以與CINⅡ+顯著相關(guān)的備選因素作為分流因素，以CINⅡ+為金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估分流因素對(duì)高危型HPV篩查效能的影響。統(tǒng)計(jì)分析采用X2檢驗(yàn)或Fish's精確檢驗(yàn)，和非條件Lo

15、gistic回歸分析。
　　 結(jié)果：
　　 1.共1045名女性被納入病例對(duì)照研究，其中病例組427例，對(duì)照組618例。多因素非條件logistic回歸分析結(jié)果提示單身、吸煙、被動(dòng)吸煙、低收入、開(kāi)始性生活年齡小、性生活頻繁及一生多個(gè)性伴侶是宮頸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　 2.一生性伴侶個(gè)數(shù)被選擇作為分流因素。以細(xì)胞學(xué)結(jié)果分層，無(wú)論在細(xì)胞學(xué)正常組還是異常組，分流管理均可顯著提高高危型HPV篩查的特異性（P值分別等于0

16、.000和0.030）。以年齡分層，在小于30歲組，分流管理差異不顯著；在大于等于30歲組，分流管理可顯著提高高危型HPV篩查的特異性（P=0.000）和準(zhǔn)確性（P=0.000）。
　　 結(jié)論：
　　 1.被動(dòng)吸煙是宮頸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，公共場(chǎng)所控?zé)熤档锰岢?br>　　 2.單身是宮頸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，宮頸癌篩查應(yīng)覆蓋有性生活史的未婚女性。
　　 3.以一生性伴侶個(gè)數(shù)作為分流因素可以提高高危型HPV檢測(cè)在宮頸