骨靶向藥物實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)探索性研究.pdf

1、自從Pierce等在1986年首次明確提出了“骨靶向”的概念以來(lái)，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多種骨靶向藥物的載體，新藥的設(shè)計(jì)、合成研究發(fā)展迅速，但針對(duì)骨靶向藥物的藥理學(xué)方法研究，除了在致病機(jī)理的研究中有較大發(fā)展，在其他方面，尤其是骨靶向性的確認(rèn)方法上，一直沒(méi)有較大突破。本文圍繞骨靶向性藥物的試驗(yàn)藥理學(xué)的方法研究，進(jìn)行了如下幾方面的工作： 1、通過(guò)文獻(xiàn)的查閱和分析，分析了現(xiàn)在常用的骨靶向藥物的藥理學(xué)研究方法的優(yōu)點(diǎn)和局限性，闡述了骨結(jié)構(gòu)和藥物到達(dá)

2、骨組織并發(fā)生藥理作用的途徑，確立了“使體外檢測(cè)方法能更好的反映體內(nèi)的影響因素”的基本原則，并嘗試提出兩個(gè)概念：一是采用骨粉代替人工合成的羥基磷灰石；二是結(jié)合單純的羥基磷灰石體外吸附試驗(yàn)與單純的蛋白結(jié)合試驗(yàn)，嘗試使用一種骨粉（或羥基磷灰石）-骨組織液模擬液的綜合骨靶向檢測(cè)方法： 2、本文合成2個(gè)雌酚酮衍生物和2個(gè)異黃酮衍生物，選擇使用四環(huán)素及本試驗(yàn)組原有的8個(gè)四環(huán)素衍生物和類似物、4個(gè)5-氟尿嘧啶-偕二膦酸偶聯(lián)物，共17個(gè)化合物，

3、作為試驗(yàn)所用的材料，所合成的化合物經(jīng)UV、<,1>HNMR確證結(jié)構(gòu)； 3、制備骨組織液模擬液和骨粉，并在體外吸附試驗(yàn)將骨粉與羥基磷灰石進(jìn)行對(duì)比、將骨組織液模擬液和純?nèi)軇?duì)比； 4、使用包括液相柱色譜和薄層色譜在內(nèi)的吸附色譜方法，以檢測(cè)化合物的動(dòng)態(tài)骨親和性； 5、初步完成一個(gè)偕二膦酸偶聯(lián)化合物的體內(nèi)分布試驗(yàn)。 作者對(duì)比并分析骨粉和羥基磷狄石在這些試驗(yàn)中的差異，同時(shí)對(duì)比各化合物在各試驗(yàn)中的結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，