1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物及其類似物的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、實(shí)體瘤乏氧是引起腫瘤耐藥、復(fù)發(fā)，侵襲和轉(zhuǎn)移的重要原因。盡管乏氧引起腫瘤治療的困難，但實(shí)體瘤乏氧的生理特征，也為設(shè)計(jì)新型抗腫瘤藥提供了一個(gè)重要靶點(diǎn)，近年發(fā)展的以腫瘤乏氧為作用靶點(diǎn)的藥物主要是生物還原藥物，包括：硝基芳香類化合物、醌類、氮氧化物類及金屬絡(luò)合物。其中，氮氧化物類生物還原藥物是近年研究的熱點(diǎn)，如苯并三嗪-1,4-二氧化物，喹喔啉-1,4-二氧化物和吩嗪-5,10-二氧化物。 苯并三嗪-1，4-二氧化物中的替拉扎明(Tir

2、apazamine,TPz)，化學(xué)名：3-氨基．苯并三嗪－1，4-二氧化物，是第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的氮氧化物類生物還原藥物，目前已進(jìn)入臨床Ⅱ和Ⅲ研究．單獨(dú)或與其它放療化療藥物聯(lián)合使用治療腫瘤，替拉扎明雖有良好的抗腫瘤活性和乏氧選擇性，但其體內(nèi)擴(kuò)散能力較差，影響了在作用部位的有效濃度，毒副作用較大而限制了其使用劑量。 本課題從改善替拉扎明藥效學(xué)性質(zhì)出發(fā)，通過(guò)在其3位氨基上引入一些小的親脂性基團(tuán)如烷基、環(huán)烷基和取代芳基從增加分子的脂溶

3、性，在苯環(huán)上引入供電子基和吸電子基以改善物理化學(xué)性質(zhì)，期望從中找到高效低毒的生物還原化合物。根據(jù)這—設(shè)計(jì)思想，本文設(shè)計(jì)、合成了34個(gè)替拉扎明類似物，初步藥理活性篩選結(jié)果表明：所合成的化合物絕大多數(shù)表現(xiàn)出了比替拉扎明高的細(xì)胞毒活性和乏氧選擇性，其結(jié)構(gòu)與活性之間存在以下規(guī)律：3位氨基單取代是活性必須的，芳基的引入有利于提高活性，苯并三嗪部分苯環(huán)上吸電子基的引入有利于提高細(xì)胞毒活性，給電子基的引入有利于增加乏氧選擇性．在此基礎(chǔ)上，對(duì)其作用機(jī)制

4、進(jìn)行了深入研究，結(jié)果表明：p53調(diào)節(jié)和線粒體膜電位下降途徑是引起細(xì)胞凋亡產(chǎn)生活性的原因，同時(shí)，研究了代表化合物親脂性的保留指數(shù)RI與細(xì)胞毒IC5o或乏氧選擇性(HLCR)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)其有明顯酌相關(guān)性。 在此研究基礎(chǔ)上，我們以喹喔啉-1，4-二氧化物為母體化合物，在喹喔啉2位引入既有吸電子效應(yīng)又有共軛效應(yīng)的取代苯基，在3位引入硫醚、亞砜基、砜基或氨烷基等藥效匪，在2位苯環(huán)上和喹喔啉母核上引入供電子基和吸電子基團(tuán)，期望得到一類新

5、的高效的乏氧選擇性的抗腫瘤化合物，設(shè)計(jì)、合成了73個(gè)化合物，并在多種人腫瘤細(xì)胞株上進(jìn)行了體外抗腫瘤活性篩選，結(jié)果顯示：3-硫代喹喔啉-1，4-二氧化物中近1/2的化舍物在常氧和乏氧下具有強(qiáng)而廣譜的抗腫瘤活性，可望成為一類新的雙功能的抗腫瘤化合物。3－胺代喹喔啉－1，4－二氧化物只有少數(shù)有細(xì)胞毒活性和乏氧選擇性。代表化合物161在人類白血病K562細(xì)胞中的作用機(jī)制研究表明，在乏氧環(huán)境下，該化合物能通過(guò)增加P38、Bax的表達(dá)和降低HIF-