抗帕金森病藥物左旋多巴誘導(dǎo)的運動并發(fā)癥以及普拉克索藥代動力學(xué)的遺傳藥理學(xué)研究.pdf

1、帕金森病(Parkinson's disease)是發(fā)生在中老年人中常見的一種中樞神經(jīng)退行性疾病，隨著我國人口結(jié)構(gòu)老齡化，帕金森病發(fā)病率有逐年升高的趨勢，其致殘致死率極高嚴重影響中老年人生活質(zhì)量。影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)帕金森病患者病理變化主要表現(xiàn)為不可逆轉(zhuǎn)地出現(xiàn)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元減少和衰亡導(dǎo)致多巴胺功能缺陷。
　　 由于帕金森病為中腦黑質(zhì)內(nèi)多巴胺神經(jīng)元變異導(dǎo)致紋狀體內(nèi)多巴胺缺乏。目前藥物治療的主要方式是多巴胺替代療法，多巴胺補充劑左旋多

2、巴、多巴胺激動劑普拉克索、羅匹尼羅等藥物都能有效延長病人生存時間改善病人生活質(zhì)量。但臨床面臨的一個問題是，患者對抗帕金森藥物在療效和不良反應(yīng)方面存在著顯著的個體差異，導(dǎo)致臨床醫(yī)生無法準確預(yù)測患者所需劑量，往往在用藥初期出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。因此，探尋影響抗帕金森病藥物反應(yīng)個體差異的分子機制，為臨床提供個體化用藥的實驗依據(jù)尤為重要。
　　 左旋多巴因其療效佳而成為抗帕金森藥物的金標準，臨床發(fā)現(xiàn)不少患者使用一定時間后會出現(xiàn)運動并發(fā)癥如

3、異動癥和運動波動（“開-關(guān)”現(xiàn)象）以及幻覺、嗜睡等現(xiàn)象。以左旋多巴為基礎(chǔ)的卡比多巴、美多巴等復(fù)合制劑逐漸改進減少了神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，但運動波動并發(fā)癥仍不可避免。美國一項長達14年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)異動癥的發(fā)生在患病5年以上的帕金森病患者中發(fā)生率約為30％，在發(fā)病10年的患者中為59％，也有部分患者終生對藥物反應(yīng)良好，不發(fā)生運動并發(fā)癥。已有研究發(fā)現(xiàn)異動癥發(fā)生率和發(fā)生時間與某些基因的遺傳變異相關(guān)，提示我們探尋影響左旋多巴不良反應(yīng)的遺傳因素。DR

4、D2和DAT為多巴胺通路的關(guān)鍵分子，但目前對其遺傳變異及其在多巴胺類藥物反應(yīng)差異中的作用尚未明確。
　　 普拉克索是用于治療帕金森病的一種多巴胺D2樣受體激動劑，在疾病早期單獨使用能控制帕金森病的體征和癥狀延遲開始使用左旋多巴的時間，用于疾病中后期可配合左旋多巴，增強藥物控制癥狀的能力。已有研究表明普拉克索治療帕金森病臨床療效存在個體差異，普拉克索在人體內(nèi)主要通過腎臟清除，有研究發(fā)現(xiàn)普拉克索主要通過腎臟上有機陽離子轉(zhuǎn)運體OCT2

5、清除。但目前OCT2遺傳多態(tài)性對普拉克索藥代動力學(xué)是否存在影響，至今尚無報道。二甲雙胍是臨床治療Ⅱ型糖尿病最常用的藥物之一，其在體內(nèi)的清除也是通過腎臟轉(zhuǎn)運體OCT2，臨床合并使用二甲雙胍和普拉克索后，普拉克索藥物代謝是否會受到影響，至今尚無研究。
　　 基于以上背景本課題旨在探討遺傳因素對帕金森病以及抗帕金森病藥物首選藥物左旋多巴誘導(dǎo)的運動并發(fā)癥的影響，同時探討遺傳因素對多巴胺受體激動劑普拉克索的影響。主要內(nèi)容包括:
　　

6、 （一）采用直接測序方法對符合入組標準的238名帕金森病患者以及165名健康對照者DRD2基因932C＞G,939C＞T,957C＞T以及DAT基因-2703T＞C、1491A＞C、1215A＞G進行基因分型，分析各位點基因型分布特征。對已經(jīng)完成基因分型的帕金森患者進行回訪，對長期穩(wěn)定服用藥物且符合入組標準的65名帕金森患者按基因型分組，分析遺傳多態(tài)性與左旋多巴誘導(dǎo)的運動并發(fā)癥之間的關(guān)系。最終發(fā)現(xiàn)DAT遺傳多態(tài)位點-2703T＞C、1

7、491A＞C、1215A＞G突變等位基因型在健康人群中頻率顯著高于帕金森患者。DAT基因的遺傳多態(tài)性與左旋多巴誘導(dǎo)的運動并發(fā)癥無關(guān)，DRD2基因939C＞T是運動波動發(fā)生的易感因素，C等位基因型在左旋多巴誘導(dǎo)的運動波動患者中的頻率顯著高于非運動波動患者。
　　 （二）采用焦磷酸測序方法對183名健康受試者OCT2808位點進行分型后，已報道有顯著功能意義的位點OCT1848C＞T,1022C＞T,OCT2596C＞T和602C＞

8、T均齊同為野生型，最終入組OCT2808GG型受試者8名，OCT2808GT型受試者8名，TT型純合子受試者1名，進行隨機雙周期交叉實驗。受試者或口服單劑量普拉克索0.25mg或者同時口服普拉克索0.25mg二甲雙胍1000mg，采集給藥前0h和給藥后24h內(nèi)前臂靜脈血5ml。洗脫兩周后，交叉重復(fù)試驗。本課題研究發(fā)現(xiàn)OCT2808G＞T基因突變型能降低OCT2對多巴胺受體激動劑普拉克索的轉(zhuǎn)運能力從而降低對普拉克索的清除率，野生純合型受試