MM本周氏蛋白對(duì)腎小管上皮細(xì)胞直接毒性及其基因可變區(qū)研究.pdf

1、中山大學(xué)博士學(xué)位論文MM本周氏蛋白對(duì)腎小管上皮細(xì)胞直接毒性及其基因可變區(qū)研究姓名：周振海申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專(zhuān)業(yè)：內(nèi)科學(xué)指導(dǎo)教師：李幼姬20040420洲本周氏蛋白對(duì)腎小管上皮細(xì)胞直接毒性及其基因可變區(qū)研究中文I要增殖能力，并能分泌多種細(xì)胞因子。在疾病狀態(tài)下，TEC極易發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能損傷，尤其因其與尿液直接接觸，尿液中的蛋白、細(xì)胞因子等有害物質(zhì)可直接引起TEC損傷、活化及表型轉(zhuǎn)化。MM對(duì)腎的損害是多因素作用的結(jié)果，其中主要是MM瘤細(xì)胞分泌

2、的BIP所引起。BJP可損害腎臟的所有固有細(xì)胞，包括腎小球、腎小管問(wèn)質(zhì)、血管，最常見(jiàn)的是管型腎病(castnephrologyCN)。管型形成有兩個(gè)機(jī)理：近端腎小管損害和腎小管內(nèi)管型形成。BJP對(duì)TEC有直接毒性，使BJP在近端小管的重吸收減少，上皮細(xì)胞受損，且使遠(yuǎn)端小管負(fù)擔(dān)加重，與塔姆霍斯福爾糖蛋白(Tammhorsfallglycoprotein，TIIP)共沉淀，大量巨型管型阻塞小管加重小管病變。此外BJP尚可引起LC沉積病、淀粉

3、樣變性等。不同的BJP腎毒性不同，尿中九類(lèi)型BJP(BJPL)腎損害發(fā)生率高于K類(lèi)型BJP03JPc)。Alan等將MM患者尿中提取的BJP分別注入小鼠腹腔，結(jié)果分別引起CN，淀粉樣變性等，患者腎組織病理檢查結(jié)果與其BJP引起小鼠的腎組織改變相似。但并非所有尿中排泌BJP的患者均發(fā)展至腎損害和形成管型腎病，尿BJP排泌量與。腎損害的演變過(guò)程和損傷程度并不直接關(guān)聯(lián)。部分患者于病程中排泌大量BJP而無(wú)腎臟受累，表明特殊的BJP引起特定類(lèi)型的

4、腎損害，不同的BJP腎毒性不同可能與其不同的生化特性有關(guān)。BJP具有生物活性，對(duì)TEC有直接毒性。向鼠體內(nèi)注射人BJP，發(fā)現(xiàn)BJPK進(jìn)入近端TEC核內(nèi)且激活溶酶體，細(xì)胞出現(xiàn)脫屑和裂解，胞漿明顯出現(xiàn)空泡，微絨毛緣的局灶性丟失；將人BJP刺激豬LLCPKL系近端TEC，發(fā)現(xiàn)進(jìn)入胞核的BJP誘導(dǎo)DNA裂解和細(xì)胞死亡，部分BJP對(duì)細(xì)胞毒性作用較明顯。目前認(rèn)為BJP對(duì)TEC的直接毒性在MM腎損害進(jìn)展中起很重要作用。越來(lái)越多的研究表明，在腎小球疾病

5、中，TEC不僅是疾病進(jìn)展中的受損者，而且是間質(zhì)炎癥、纖維化過(guò)程的積極參與者。近年許多證據(jù)表明TEC還可通過(guò)表型轉(zhuǎn)分化直接參與間質(zhì)纖維化，TEC可向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(tubularepithelial—myofibroblasttransdifferentiationTEMT)。TEC正常情況下表達(dá)上皮細(xì)胞的標(biāo)志蛋白角蛋白，不表達(dá)間質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志蛋白波形蛋白及a平滑肌肌動(dòng)蛋白(aSMA)，但在病理狀態(tài)下TEC具有向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力。MM