鹽酸馬尼地平片的處方工藝研究.pdf

1、藥物溶解度對(duì)于制劑研究具有重要意義，是處方前研究的重要內(nèi)容。注射劑及其他液體制劑，由于藥物溶解度小，即使是飽和溶液也低于治療所需要的濃度，起不到治療作用，臨床治療效果差;固體制劑藥物的溶解度小會(huì)影響在體內(nèi)的溶出度及生物利用度。因此，難溶性藥物的增溶是目前制藥界和醫(yī)藥工作者非常關(guān)注的問(wèn)題。提高難溶藥物的治療作用，首先要改善難溶性藥物的溶解度，根據(jù)藥物本身的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，常用的增溶方法有調(diào)節(jié)溶液pH值、加增溶劑、加助溶劑、應(yīng)用混溶劑、制備

2、水溶性前體藥物、制備包合物、脂質(zhì)體、微球或納米粒、微型乳劑、改變藥物的晶型、制備固體分散物等。
　　在固體制劑中，藥物的溶解度和溶出度關(guān)系密切，藥物溶解度大，崩解后顆粒周圍液體能容納的藥物濃度大，溶出速度就越快;反之，溶出速度就慢，因此提高固體制劑中藥物的溶解度對(duì)于提高藥物的溶出度及其生物利用度有非常重要的意義。增加固體制劑藥物的溶解度方法有包合、改變藥物的晶型、制備固體分散物。增加藥物溶解方法很多，根據(jù)難溶性藥物的特點(diǎn)，選擇一種

3、或幾種方法來(lái)達(dá)到增溶目的[1]。
　　鹽酸馬尼地平為治療高血壓病的鈣拮抗劑，由于其毒副作用小，療效確實(shí)，價(jià)格低廉其片劑多年在臨床上廣泛應(yīng)用。但由于鹽酸馬尼地平溶解度小，普通制劑溶出度小，因而對(duì)療效影響很大。本文采用親水凝膠技術(shù)，解決鹽酸馬尼地平的疏水性，增加了在水中的溶解度，提高了溶出度，達(dá)到與市售對(duì)照藥相同的溶出曲線，從而解決了多年來(lái)溶出低的困擾。本文研究?jī)?nèi)容如下:
　　1.鹽酸馬尼地平片處方工藝研究
　　鹽酸馬尼地

4、平按BCS分類屬于2類（低溶解度-高通透性藥物），其疏水性強(qiáng)，密度小，在溶出液中易漂浮。針對(duì)上述特點(diǎn)，本文分別采用微粉化技術(shù)、增溶技術(shù)、固體分散體技術(shù)、親水性凝膠骨架技術(shù)進(jìn)行處方工藝研究，通過(guò)均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)、正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)確定處方工藝，并制備三批中試樣品考察處方工藝的穩(wěn)定性，結(jié)果表明，采用親水性凝膠骨架技術(shù)能夠改善鹽酸馬尼地平的疏水性，制備其片劑體外溶出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，三批中試樣品與上市對(duì)照藥體外溶出行為相似。<

5、br>　　2.鹽酸馬尼地平片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究
　　根據(jù)鹽酸馬尼地平的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采用紫外-可見(jiàn)分光光度法及高效液相色譜法對(duì)本品進(jìn)行鑒別;采用高效液相色譜法檢測(cè)本品的溶出度，并通過(guò)濾膜的選擇、線性關(guān)系、精密度、穩(wěn)定性、回收率試驗(yàn)等方法學(xué)考察，確定本品的溶出度檢測(cè)方法，與上市對(duì)照藥的溶出曲線的對(duì)比結(jié)果表明，所生產(chǎn)的中試樣品體外溶出行為與對(duì)照藥一致;采用高效液相色譜法對(duì)本品有關(guān)物質(zhì)檢查進(jìn)行研究，通過(guò)對(duì)鹽酸馬尼地平合成路線及降解產(chǎn)物的分析，確定

6、起始原料、中間體及降解產(chǎn)物等特定雜質(zhì);通過(guò)破壞試驗(yàn)及與各雜質(zhì)的定位及分離度試驗(yàn)，證明所擬定的色譜條件可以有效的檢出各雜質(zhì)，耐用性試驗(yàn)證明色譜條件耐用性良好;通過(guò)氧化雜質(zhì)的方法學(xué)試驗(yàn)，0.2％自身對(duì)照方法學(xué)試驗(yàn)最終確定本品的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法。采用有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)下的色譜條件，并通過(guò)線性關(guān)系試驗(yàn)、精密度試驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)及回收率試驗(yàn)確定本品的含量測(cè)定方法。經(jīng)檢測(cè)三批中試樣品，體外溶出度、有關(guān)物質(zhì)及含量等各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定，與上市對(duì)照藥比較，均無(wú)

7、明顯差異。
　　3.鹽酸馬尼地平片穩(wěn)定性研究
　　根據(jù)《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》(中國(guó)藥典2010年版二部附錄XⅨC)進(jìn)行的加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)，三批中試樣品，經(jīng)6個(gè)月加速試驗(yàn)和24個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)留樣觀察，外觀性狀及鑒別試驗(yàn)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，體外溶出度、有關(guān)物質(zhì)及含量，與0天樣品比較，均無(wú)明顯差別。結(jié)果表明，鹽酸馬尼地平片質(zhì)量穩(wěn)定。
　　結(jié)論采用親水凝膠技術(shù)制備的鹽酸馬尼地平片，處方組成合理、工藝穩(wěn)定，質(zhì)量