2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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文檔簡(jiǎn)介

1、惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類的生命健康,化療仍是治療腫瘤的主要手段之一。但臨床上抗腫瘤藥物存在毒性大、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn),因此開(kāi)發(fā)高效、低毒的抗腫瘤藥物是新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。其中,對(duì)天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾,是尋找新型抗腫瘤藥物的有效途徑。
  本論文以四環(huán)二萜類化合物異斯特維醇(Isosteviol)為原料,通過(guò)酯化、Tollens反應(yīng)、Grob重排、1,3-偶極環(huán)加成、親核加成和縮合成環(huán)等反應(yīng),分別合成了五個(gè)系列共158個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的新型

2、異斯特維醇D-環(huán)修飾的雜環(huán)衍生物,其中133個(gè)為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物。所有目標(biāo)化合物均經(jīng)IR、1HNMR、13CNMR和HRMS等方法表征了其結(jié)構(gòu),其中18個(gè)新化合物經(jīng)X-射線單晶衍射分析確定了其絕對(duì)構(gòu)型;評(píng)價(jià)了異斯特維醇雜環(huán)衍生物的體外抗腫瘤活性。取得如下創(chuàng)新性研究成果:
  1、從異斯特維醇1出發(fā),經(jīng)酯化、Tollens反應(yīng)和氧化反應(yīng)得到15-羥甲叉基異斯特維醇乙酯5,然后與肼縮合,選擇性合成了異斯特維醇D-環(huán)(15,16位

3、)并吡唑衍生物6;進(jìn)而與不同取代的異硫氰酸苯酯反應(yīng),得到一系列取代苯氨基硫代甲?;〈倪吝蜓苌?a-7u。
  評(píng)價(jià)了該系列化合物對(duì)胃癌細(xì)胞SGC-7901、肺癌細(xì)胞A-549、宮頸癌細(xì)胞Hela和淋巴瘤細(xì)胞Raji的體外抗腫瘤活性。結(jié)果表明,所測(cè)化合物對(duì)Raji細(xì)胞的抑制活性最好;單取代比雙取代的衍生物表現(xiàn)出較好的抑制活性,且對(duì)位單取代衍生物活性最好;大部分化合物對(duì)Raji細(xì)胞的活性明顯高于陽(yáng)性對(duì)照物順鉑;對(duì)甲氧基苯基衍生物

4、7p表現(xiàn)出最好的抗腫瘤活性,對(duì)SGC7901、A549、Raji和Hela細(xì)胞的IC50值分別為9.65μM、17.73μM、6.51μM和13.91μM。
  2、從15α-羥甲基-16β-羥基異斯特維醇3出發(fā),經(jīng)磺酸酯化和Grob重排得到異斯特維醇開(kāi)環(huán)衍生物9,再經(jīng)醛肟化和1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到異斯特維醇D-環(huán)并異嗯唑烷衍生物11,進(jìn)而與不同取代的異硫氰酸苯酯反應(yīng),得到一系列結(jié)構(gòu)新穎的取代苯氨基硫代甲?;〈漠悋f唑烷衍生

5、物12a-12u。
  通過(guò)對(duì)上述4組腫瘤細(xì)胞的體外抗腫瘤活性測(cè)試,發(fā)現(xiàn)此類化合物對(duì)Raji細(xì)胞的抑制活性優(yōu)于SGC7901,A549和Hela細(xì)胞的抑制活性;二取代苯基衍生物表現(xiàn)出較好的抑制活性,其中2,6-二甲基取代的化合物12t活性最好,對(duì)SGC7901、A549和Raji細(xì)胞的IC50值分別為27.38μM、41.56μM和19.72μM。
  3、由異斯特維醇開(kāi)環(huán)衍生物9衍生的各種取代苯腙13經(jīng)分子內(nèi)1,3-偶極環(huán)

6、加成反應(yīng)得到一系N-取代苯基修飾的異斯特維醇D-環(huán)并吡唑啉衍生物14a-14ad。
  評(píng)價(jià)了各化合物對(duì)4組腫瘤細(xì)胞的體外抗腫瘤活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,這類異斯特維醇吡唑啉衍生物對(duì)Raji細(xì)胞的抑制活性高于對(duì)A549、SGC7901和Hela等細(xì)胞的抑制活性;對(duì)于SGC7901細(xì)胞,苯環(huán)上含供電子取代基的衍生物比鹵素取代的衍生物活性高;部分化合物對(duì)Raji細(xì)胞和A549細(xì)胞的抑制活性優(yōu)于順鉑;其中苯環(huán)對(duì)甲基取代的化合物141的活性最好

7、,對(duì)SGC7901、A549、Raji和Hela細(xì)胞的IC50值分別為29.39μM、13.67μM、3.91μM和29.14μM。
  4、由15-羥甲叉基異斯特維醇乙酯5與不同取代的苯肼經(jīng)環(huán)化縮合反應(yīng),區(qū)域選擇性地合成了一系列N-取代苯基衍生的異斯特維醇D-環(huán)并吡唑衍生物16a-16ad。
  評(píng)價(jià)了該系列化合物對(duì)4組腫瘤細(xì)胞的體外抗腫瘤活性,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,所測(cè)化合物對(duì)Raji細(xì)胞的抑制活性最好;單取代衍生物中,間位甲基

8、衍生物活性最好;在對(duì)Raji細(xì)胞的活性測(cè)試中,所有化合物都表現(xiàn)出優(yōu)于順鉑的抑制活性;其中化合物2,4-二氯取代苯環(huán)衍生物16t的活性最好,對(duì)SGC7901、A549、Raji和Hela細(xì)胞的IC50值分別為2.71μM、3.18μM、1.09μM和13.52μM。
  5、以異斯特維醇乙酯為原料,通過(guò)縮合、加成反應(yīng)得到縮氨基硫脲衍生物19a-19u,再經(jīng)氧化-環(huán)化得到一系列結(jié)構(gòu)新穎的噻二唑啉衍生物20a-20u。
  評(píng)價(jià)了

9、所合成的化合物對(duì)四組腫瘤細(xì)胞的抑制活性,結(jié)果表明大鄣分所測(cè)化合物的活性較差,而部分化合物對(duì)Raji細(xì)胞的活性較好;苯環(huán)不含取代基的衍生物20a比縮氨基硫脲衍生物19a表現(xiàn)出較好的活性,對(duì)A549和Raji細(xì)胞的IC50值分別為17.07μM和29.79μM;在單取代衍生物中,鹵素衍生物活性較差,甲基、甲氧基和硝基衍生物中,只有對(duì)位取代衍生物表現(xiàn)出對(duì)Raji細(xì)胞較好的抑制活性,IC50值分別為25.75μM、32.43μM和27.65μM

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