心肌肌鈣蛋白基因突變誘導(dǎo)家族性心肌肥厚癥機(jī)制的跨層次建模與仿真.pdf

1、近幾十年來，隨著生物實(shí)驗(yàn)技術(shù)的飛速發(fā)展及信息技術(shù)的廣泛應(yīng)用，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)一些復(fù)雜遺傳性疾病的致病機(jī)制的研究提出了更高的要求，即希望了解疾病在基因突變、細(xì)胞代謝、生理組織變化等各個(gè)層次間的聯(lián)系，從而從多種途徑進(jìn)行聯(lián)合治療，提高總體治療效果。以家族性心肌肥厚癥為例，該疾病是一種由于編碼心肌組織中的肌小節(jié)單元發(fā)生突變而引起的顯性遺傳性疾病，肌小節(jié)是心肌收縮-舒張運(yùn)動(dòng)過程中的重要功能單元，肌小節(jié)蛋白基因突變導(dǎo)致的肌小節(jié)結(jié)構(gòu)變化對(duì)心肌收縮功能產(chǎn)生了

2、不同程度的影響，進(jìn)而導(dǎo)致了心肌能量代謝負(fù)荷加重，心臟以一種代償性的方式運(yùn)作，最終導(dǎo)致了心肌肥厚的發(fā)生。這整個(gè)過程涉及到了肌小節(jié)突變單元收縮功能變化、代謝網(wǎng)絡(luò)供能變化、心肌收縮力變化、心臟組織形變等多個(gè)層次的信息，如果能整合各個(gè)層次的結(jié)構(gòu)與功能信息，從系統(tǒng)的角度實(shí)現(xiàn)該疾病的定量模擬與分析，將對(duì)疾病的診斷與輔助治療有著重要的指導(dǎo)意義。
　　基于以上需求，本文以細(xì)肌絲肌鈣蛋白I（CTnI）誘導(dǎo)的家族性心肌肥厚癥為研究對(duì)象，通過對(duì)心臟興奮

3、收縮偶聯(lián)過程中涉及到的微觀離子濃度、能量代謝物濃度變化到宏觀心肌組織收縮力、心室壁形變過程的定量整合與建模，從系統(tǒng)生物學(xué)的角度對(duì)家族性心肌肥厚癥的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了模擬分析，主要研究?jī)?nèi)容如下：
　　（1）通過收集CTnI型家族性心肌肥厚癥實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)突變型心肌細(xì)胞的收縮及能量代謝動(dòng)態(tài)特性進(jìn)行耦合分析，首次揭示了家族性心肌肥厚癥肌絲收縮與能量代謝調(diào)整之間的內(nèi)在聯(lián)系：細(xì)肌絲收縮單元突變導(dǎo)致了肌鈣蛋白敏感度的升高，使得單收縮周期內(nèi)能量消耗上

4、升，進(jìn)而改變了心肌能量代謝網(wǎng)絡(luò)，使得葡萄糖的利用率上升，脂肪酸的利用率下降，在高能量負(fù)荷的情況下心肌代謝網(wǎng)絡(luò)由乳酸的消耗者轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗岬纳烧?。模擬的結(jié)果很好的解釋了肥厚型心肌中伴隨的葡萄糖代謝解偶聯(lián)現(xiàn)象發(fā)生的原因。
　?。?）構(gòu)建了宏觀層次的心室循環(huán)動(dòng)力學(xué)計(jì)算模型，并基于中國數(shù)字人體心臟斷層解剖圖像對(duì)人體左心室外形及內(nèi)腔結(jié)構(gòu)進(jìn)行三維重建及有限元?jiǎng)澐?，以血流?dòng)力學(xué)模型計(jì)算出的二尖瓣血流與左心室內(nèi)壓強(qiáng)時(shí)序?yàn)榧s束條件，首次使用雙向流-固

5、耦合方法對(duì)正常及肥厚情況下的心臟灌注期心室壁受力與血液流動(dòng)過程進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)仿真。仿真結(jié)果成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)心臟灌注期心室兩階段充盈過程中室壁應(yīng)力與血液流體動(dòng)態(tài)特性的定量分析，提供了一種基于二維醫(yī)學(xué)圖像信息構(gòu)建心室有限元模型并進(jìn)行心室血液流體力學(xué)模擬的新方法，為心臟生理及病理過程的定量有限元分析提供了一套可行的技術(shù)方案。
　?。?）構(gòu)建了跨層次的家族性心肌肥厚癥模擬與分析平臺(tái)，該平臺(tái)在已有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，整合了心臟建模領(lǐng)域的主流理論模型

6、，能夠針對(duì)不同鈣離子敏感度的CTnI突變亞型模擬計(jì)算出不同的鈣瞬變，并以鈣離子濃度變化作為輸入，通過構(gòu)建基于常微分方程組的肌絲收縮模型計(jì)算不同突變亞型的肌絲收縮力的變化，同時(shí)計(jì)算心室肌細(xì)胞各種主要能量代謝物濃度變化，最后以組織層次的肌絲收縮力作為輸入，以基于數(shù)字人體的左心室有限元模型為載體模擬心室壁運(yùn)動(dòng)的過程，實(shí)現(xiàn)了各層次計(jì)算模型與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的整合。利用該平臺(tái)，對(duì)CTnI型肥大基因在離子通道及代謝網(wǎng)絡(luò)方面造成的影響進(jìn)行了動(dòng)態(tài)模擬，模擬結(jié)果