遺傳性痙攣性截癱患者SPG4、SPG3A基因突變分析.pdf

1、背景:遺傳性痙攣性截癱（HSPs或SPGs）又稱Strümpell-Lorrain病，是一種具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，是以錐體束損害為主的單基因遺傳病。根據(jù)臨床特征分為單純型及復(fù)雜型，單純型以逐漸進(jìn)展的雙下肢肌張力增高、肌無力、腱反射亢進(jìn)及痙攣步態(tài)為主要特征，可伴膀胱括約肌功能障礙及深感覺障礙；復(fù)雜型可合并癡呆、共濟(jì)失調(diào)、癲癇、錐體外系癥狀、視網(wǎng)膜色素變性、視神經(jīng)萎縮、白內(nèi)障、耳聾、周圍神經(jīng)病及皮膚病變等。病理改變主要為

2、皮質(zhì)脊髓束和后索變性。HSP遺傳方式有常染色體顯性遺傳（AD）、常染色體隱性遺傳（AR）及X連鎖隱性遺傳（XR），其中以常染色體顯性遺傳最為常見。到目前為止，遺傳性痙攣性截癱至少已定位37型，其中19型致病基因已被克隆。在AD-HSP患者中，SPG4是最常見的亞型，約占AD-HSP患者的40％。SPG3A為第二大常見亞型，約占10％。近年來，多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)除微突變外，SPG4基因同時(shí)存在重排突變，約占AD-HSP患者的10％～25％。但迄

3、今為止未見亞洲人群的相關(guān)研究報(bào)道。 目的: 1.建立SPG4與SPG3A基因重排突變的多重連接探針擴(kuò)增（MLPA）技術(shù)診斷平臺(tái)； 2.明確中國(guó)漢族人群AD-HSP患者及散發(fā)HSP患者中SPG4、SPG3A基因微突變及重排突變頻率及臨床特征。 方法:運(yùn)用PCR-直接測(cè)序法對(duì)21個(gè)AD-HSP家系及44例散發(fā)HSP患者進(jìn)行SPG4、SPG3A基因微突變檢測(cè)；運(yùn)用MLPA技術(shù)結(jié)合毛細(xì)管電泳對(duì)21個(gè)AD-HSP家

4、系進(jìn)行SPG4、SPG3A基因重排突變檢測(cè)。 結(jié)果: 1.在21個(gè)AD-HSP家系中，發(fā)現(xiàn)5個(gè)家系先證者存在spastin基因微突變，5個(gè)家系先證者存在spastin基因重排突變。在44例散發(fā)HSP患者中，發(fā)現(xiàn)1例患者存在spastin基因微突變。在發(fā)現(xiàn)的6種spastin基因微突變中，其中4種為未報(bào)道的突變，分別為c.447T>A， c.966delC， c.1082_1085delCTTC， c.1559_1560i

5、nsA，2種已報(bào)道的突變，分別為c.1495C>T，c.1684C>T。另外發(fā)現(xiàn)1種已報(bào)道的序列變異（c.416-47a>g）。在發(fā)現(xiàn)的4種spastin基因重排突變中，其中1種為未報(bào)道的突變（exon10-15dup），3種已報(bào)道的突變（exon17del，exonldel，exon10-12del）。在11例家系先證者中，9例表現(xiàn)為單純型，2例表現(xiàn)為復(fù)雜型。 2.在21個(gè)AD-HSP家系中，發(fā)現(xiàn)1個(gè)家系先證者存在atlast

6、in基因微突變，為未報(bào)道的突變（c.306C>A）。在44例散發(fā)HSP患者中，發(fā)現(xiàn)1例患者存在atlastin基因微突變，為已報(bào)道的突變（c.715C>T）。另外發(fā)現(xiàn)2種已報(bào)道的序列變異（c.84a>g，c.351g>a）。2例家系先證者均表現(xiàn)為單純型。其中1個(gè)家系存在外顯不全。 結(jié)論: 1.在國(guó)內(nèi)率先建立了利用MLPA對(duì)AD-HSP進(jìn)行SPG4與SPG3A基因重排突變檢測(cè)的技術(shù)平臺(tái)。 2.本組中國(guó)漢族人群AD-