Regulation of BRCA1 and BARD1 in Human Ovarian Granulosa Cells.pdf

1、人類乳癌易感基因1(BRCA1)的生殖細(xì)胞突變會(huì)導(dǎo)致早發(fā)性婦女乳腺癌，遺傳性乳腺癌和遺傳性卵巢癌。遺傳分析證明BRCA1在乳腺癌和卵巢癌的發(fā)病過(guò)程中起抑癌基因的作用。有大量的證據(jù)表明BRCA1具有有很多功能，包括DNA損傷反應(yīng)，轉(zhuǎn)錄調(diào)控和控制中心體的復(fù)制。近來(lái)，我們實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了BRCA1在非表皮細(xì)胞(卵巢顆粒細(xì)胞)中的新功能，即BRCA1調(diào)控芳香化酶的表達(dá)。而芳香化酶是雌激素合成的關(guān)鍵酶。我們認(rèn)為，乳腺及卵巢表皮細(xì)胞中的BRCA1缺失與

2、非表皮細(xì)胞(卵巢顆粒細(xì)胞)中BRCA1的缺失的協(xié)同作用導(dǎo)致了組織特異性的BRCA1相關(guān)腫瘤。考慮到BRCA1在腫瘤抑制中的重要作用，可以想像在不同生理狀態(tài)下的BRCA1的表達(dá)調(diào)控可能影響它的組織特異性的抑癌功能。事實(shí)上，在散發(fā)性乳腺癌中BRCA1的表觀遺傳修飾對(duì)下調(diào)BRCA1的表達(dá)起到了重要的作用。另外，BRCA1和它的伙伴蛋白BARD1的mRNA和蛋白的水平在正常的乳腺發(fā)育過(guò)程中呈現(xiàn)波動(dòng)性。這一現(xiàn)象反映了BRCA1和BARD1在細(xì)胞增

3、殖和分化過(guò)程中的作用。目前，我們主要研究了卵巢顆粒細(xì)胞中BRCA1/BARD1在類固醇合成過(guò)程中的表達(dá)。我們的工作不僅發(fā)現(xiàn)了在卵巢顆粒細(xì)胞中，激活的cAMP信號(hào)途徑在誘導(dǎo)cAMP依賴的芳香化酶表達(dá)的同時(shí)下調(diào)了BRCA1/BARD1的表達(dá)。這一過(guò)程中包含了轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后機(jī)制的同時(shí)作用。有趣的是，在顆粒細(xì)胞中BRCA1/BARD1的基礎(chǔ)水平也受到了蛋白體依賴的嚴(yán)格調(diào)控。更重要的是，我們發(fā)現(xiàn)BRCA1的氨基端非常不穩(wěn)定并且可能包含有一降解決定子